Кардиотоксичность химиотерапии

Кардиотоксичность – это явление, когда химиопрепараты оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. Это актуальная проблема современной онкологии, так как большинство пациентов со злокачественными опухолями уже имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания или повышенный риск их развития. Побочные эффекты, связанные с влиянием противоопухолевых препаратов на сердце, могут проявиться непосредственно во время лечения или спустя месяцы и даже годы после его завершения. ^[1-3]

Конечно же, кардиотоксические эффекты химиотерапии возникают далеко не у всех онкологических больных. Риск зависит от ряда факторов:

• возраст;
• наличие сердечно-сосудистых патологий на момент диагностики онкологического заболевания;
• наличие факторов риска сердечно-сосудистых патологий (ожирение, атеросклероз, сахарный диабет, вредные привычки и др.);
• типы противоопухолевых препаратов: чаще всего кардиотоксические эффекты развиваются при лечении 5-фторурацилом, паклитакселом, антрациклинами, некоторыми таргетными препаратами (например, ингибиторами HER2, так как этот белок-рецептор экспрессируется в клетках сердечной мышцы);
• лечение комбинациями препаратов, оказывающих кардиотоксическое действие;
• схема противоопухолевой терапии, ее продолжительность, количество курсов. ^[4]

Лечение онкологических пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями – всегда непростая задача. К сожалению, некоторые врачи до сих пор придерживаются устаревших подходов. В некоторых случаях все силы бросают на борьбу со злокачественной опухолью, потому что она представляет наибольшую опасность, а проблемы с сердцем игнорируют. Встречаются и обратные ситуации, когда онколог отказывается от активной противоопухолевой терапии, рассматривая сердечно-сосудистое заболевание как противопоказание к лечению. На самом деле в большинстве случаев можно успешно лечить два заболевания одновременно, и делать это безопасно для пациента. В настоящее время даже стала выделяться сфера медицины на стыке онкологии и кардиологии – онкокардиология. Благодаря мультидисциплинарному подходу, в клиниках «Евроонко» успешно проводится лечение пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наши врачи работают в соответствии с последними версиями международных рекомендаций и постоянно совершенствуют свое мастерство.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Виды кардиотоксичности

В настоящее время распространена классификация, в соответствии с которой противоопухолевые препараты делят на два типа, в соответствии со способностью вызывать поражение сердечно-сосудистой системы:

• I тип. Клетки сердечной мышцы погибают, и происходит необратимое нарушение функции. Этот эффект тем сильнее, чем больше дозы препарата и чем дольше он действует на организм (кумулятивный эффект).
• II тип. Происходит повреждение митохондрий («клеточных электростанций») и белков. Нарушение функции сердечной мышцы носит обратимый характер. На фоне поддерживающей терапии состояние сердечно-сосудистой системы улучшается.

Эта классификация не лишена недостатков. Некоторые препараты, например, Трастузумаб (Герцептин) относится ко второй группе, но у людей с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями ведет себя как препарат из первой группы. Риски всегда нужно оценивать индивидуально. Если вам назначили курс противоопухолевой терапии – поговорите с лечащим врачом. Спросите, какова вероятность возникновения побочных эффектов в вашем случае, как ее можно снизить, и что делать, если появятся те или иные симптомы. ^[5]

К каким осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы могут приводить химиопрепараты?

Повреждение сердца, вызванное химиопрепаратами, может проявляться в виде разных патологий. Они снижают качество жизни пациента и повышают риск смерти.

Дисфункция сердца и сердечная недостаточность

Эти состояния – одни из наиболее опасных осложнений химиотерапии. Нарушается функция одного или обоих желудочков сердца, и они больше не могут эффективно перекачивать кровь. Левожелудочковая недостаточность приводит к одышке и повышенной утомляемости, а основные проявления правожелудочковой недостаточности – отеки и скопление жидкости в брюшной полости (асцит). Проявления сердечной недостаточности зависят от ее стадии. ^[6,7]

Классификация проявлений сердечной недостаточности в соответствии со шкалой Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ^[8]:

Ишемия миокарда

Ишемией миокарда называется состояние, при котором нарушается приток крови к сердечной мышце. Это проявляется в виде стенокардии – приступов болей за грудиной, а в более тяжелых случаях грозит инфарктом миокарда. Противоопухолевые препараты вызывают ишемию миокарда за счет того, что повышают риск атеросклероза коронарных артерий, способствуют образованию тромбов, вызывают воспаление и повреждение сосудистой стенки. ^[9,10]

Артериальная гипертензия

К повышению артериального давления приводят противоопухолевые препараты из группы ингибиторов VEGF. Их механизм действия состоит в том, что они блокируют образование новых кровеносных сосудов (неоангиогенез), питающих злокачественную опухоль. Ингибиторы VEGF могут как усугубить течение уже имеющейся артериальной гипертензии, так и вызвать ее у пациента с нормальным давлением.

Давление может повыситься на любом этапе лечения. Если не лечить это состояние, то оно может привести к сердечной недостаточности, поражению почек, кровоизлиянию в головной мозг. В большинстве случаев, после того как лечение ингибиторами VEGF завершено, состояние пациента улучшается. ^[11,12]

Аритмии

Нарушения сердечного ритма у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, обычно временные, не вызывают выраженных симптомов и исчезают после завершения лечения. Зачастую этот побочных эффект даже не требует отдельной медицинской помощи. Однако, риски повышены у больных, у которых имеются сопутствующие аритмии до начала лечения рака.

Обычно аритмия проявляется в виде усиленного, учащенного или замедленного сердцебиения, ощущения, как будто сердце «замирает» или периодически «переворачивается». В редких случаях беспокоят боли в груди, одышка, головокружения, обмороки. ^[13,14]

Легочная гипертензия

Легочной гипертензией называется состояние, при котором повышается давление в малом круге кровообращения – легочных артериях и венах. Субъективно это состояние проявляется в виде одышки, а патогенетические механизмы его возникновения остаются неизвестны. Как правило, легочная гипертензия проходит после завершения курса лечения. ^[15,16]

Тромбоэмболические осложнения

Онкологические заболевания сами по себе приводят к повышению свертываемости крови, а химиотерапия способна усиливать этот эффект. В итоге может возникать тромбоэмболия – состояние, при котором в кровеносном сосуде формируется тромб, а затем его кусочек отрывается и мигрирует в кровотоке. Этот кусочек – эмбол – может попасть в мелкий сосуд и закупорить его просвет, нарушить кровоснабжение какого-либо органа. Например, так возникает грозное осложнение – тромбоэмболия легочной артерии.

К тромбоэмболическим осложнениям чаще всего приводят такие препараты, как цисплатин, сунитиниб, сорафениб, тамоксифен. Для профилактики этого состояния применяют аспирин, антикоагулянты – это показано только пациентам из группы повышенного риска. ^[17,18]

Поражение сердечных клапанов

Иногда противоопухолевая терапия влияет на клапаны сердца: приводит к их утолщению, уплотнению, снижению податливости (фиброз). В результате нарушается функция сердца. ^[19-21]

Перикардит и выпот в сердечной сумке

К поражению околосердечной сумки (перикарда) способна приводить как лучевая терапия, так и химиотерапия, особенно препараты из группы антрациклинов, блеомицин, циклофосфамид. В перикарде развивается воспаление (перикардит), между его листками скапливается жидкость. Это мешает нормальной работе сердца и проявляется в виде таких симптомов, как боли в грудной клетке, одышка, слабость, сухой кашель. ^[22,23]

Поражение периферических артерий

Химиопрепараты способны приводить к поражению периферических кровеносных сосудов: вызывать воспаление в их стенке, повреждение внутренней выстилки (эндотелия), способствовать формированию атеросклеротических бляшек, тромбов. Некоторые препараты после лучевой терапии в области шеи значительно ускоряют прогрессирование атеросклероза сонных артерий, и это грозит ишемическим инсультом. ^[24,25]

Важность раннего выявления кардиотоксичности

Побочные эффекты химиопрепаратов на сердечно-сосудистую систему могут проявляться как в виде легких, обратимых, так и в виде очень тяжелых состояний. Наиболее опасным осложнением считается сердечная недостаточность. Лечение зачастую приносит слабый эффект, а состояние пациента и прогноз продолжают ухудшаться. Поэтому нарушение функции сердца необходимо выявлять как можно раньше. Это позволит вовремя снизить дозировки, изменить схему введения кардиотоксичных противоопухолевых препаратов или заменить их на более безопасные. ^[5]

Патогенез

Кардиоваскулярная токсичность химиопрепаратов способна реализоваться путем различных патогенетических механизмов:

• Непосредственное влияние на сердечную мышцу. Противоопухолевые препараты могут приводить к гибели клеток сердечной мышцы путем апоптоза или некроза, подавлять их рост и регенерацию, образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез).
• Повышение свертываемости крови за счет усиления тромбообразования, повреждения эндотелия – внутренней выстилки стенок кровеносных сосудов.
• Усиление атеросклеротического процесса за счет повреждения сосудистой стенки.
• Аритмогенный эффект – за счет влияния на частоту сердечных сокращений.
• Гипертензивный эффект. Некоторые химиопрепараты способствуют повышению артериального давления за счет подавления активности фермента NO-синтазы и сокращения выработки оксида азота, который расширяет кровеносные сосуды. ^[26,27]

Выбор методов диагностики

Многие побочные эффекты химиотерапии, связанные с действием на сердечно-сосудистую систему, диагностируются легко – для этого достаточно сбора анамнеза, оценки жалоб, осмотра врача, лабораторных анализов и ЭКГ. Могут быть назначены общий и биохимический анализ крови, исследование свертываемости крови, анализы на сердечные биомаркеры.

В некоторых случаях противоопухолевые препараты действуют на сердце незаметно, и осложнения не удается выявить с помощью простых методов, пока они не приведут к серьезным нарушениям. Для ранней диагностики таких состояний применяются дополнительные исследования:

• магнитно-резонансная томография (МРТ);
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ, ПЭТ-КТ);
• однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ);
• биопсия миокарда – для этого в правый желудочек через крупную вену вводят специальный тонкий катетер (биоптом), и с помощью него получают образец ткани для гистологического исследования. ^[5]

Меры кардиопротекции

Перед началом противоопухолевой терапии каждый пациент проходит обследование для базовой оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. Риски оценивают в соответствии со специальной шкалой:

*Оценка общего количества баллов: 0 – очень низкий; 1–2 – низкий; 3–4 – промежуточный; 5–6 – высокий; 6 – очень высокий. ^[28]

При высоком и очень высоком риске развития хронической сердечной недостаточности проводят профилактику медикаментозными препаратами: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), бета-блокаторами. ^[5,29]

В процессе лечения онколог регулярно назначает пациенту контрольные обследования – это помогает своевременно обнаружить первые признаки развивающихся побочных эффектов и принять меры.

Алгоритм лечения сердечно-сосудистых осложнений

Схемы ранней диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у онкологических больных представлены в некоторых документах, например, консенсусных рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). В целом подходы те же, что и к лечению сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов без злокачественных опухолей. ^[29]

Врачи федеральной сети клиник «Евроонко» руководствуются наиболее современными международными протоколами лечения и рекомендациями авторитетных профессиональных сообществ. При этом они учитывают индивидуальные особенности каждого пациента. Даже если вам отказали в лечении онкологического заболевания в другой клинике из-за сопутствующих проблем с сердечно-сосудистой системой – получите второе врачебное мнение у нашего специалиста. Наш доктор обязательно постарается найти оптимальную схему лечения, эффективную и безопасную.

Список литературы:

1. Thomas M Suter, Michael S Ewer. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J. 2013 Apr;34(15):1102-11. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181. Epub 2012 Jul 12.
2. К.С. Гумерова, Г.М. Сахаутдинова, И.М. Полякова. Кардиоваскулярная токсичность, индуцированная применением противоопухолевых препаратов, и современные методы лечения опухолевых новообразований. Креативная хирургия и онкология, Том 9, №4, 2019.
3. Гендлин Г. Е., Емелина Е. И., Никитин И. Г., Васюк Ю. А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал, №3 (143) | 2017.
4. Athanasios Koutsoukis, Argyrios Ntalianis, Evangelos Repasos, Efsthathios Kastritis, Meletios-Athanasios Dimopoulos, Ioannis Paraskevaidis. Cardio-oncology: A Focus on Cardiotoxicity. European Cardiology Review 2018;13(1):64–9. https://doi.org/10.15420/ecr.2017:17:2.
5. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;15 (1):50–57.
6. Carine E Hamo, Michelle W Bloom. Cancer and Heart Failure: Understanding the Intersection. Card Fail Rev. 2017 Apr; 3(1): 66–70. doi: 10.15420/cfr.2016:24:2.
7. Matthias Totzeck, Raluca I. Mincu, Gerd Heusch, and Tienush Rassaf. Heart failure from cancer therapy: can we prevent it? ESC Heart Fail. 2019 Aug; 6(4): 856–862. Published online 2019 Jul 11. doi: 10.1002/ehf2.12493.
8. Справочник MSD. Сердечная недостаточность (СН).
9. Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Эль-Хатиб Марьям Аднан Ибрагим, Тарадин Г.Г. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии: определение, этиология, эпидемиология, патогенез и классификация (часть i) // Российский онкологический журнал. 2017. №6.
10. Saamir A Hassan, Nicolas Palaskas, Peter Kim, Cezar Iliescu, Juan Lopez-Mattei, Elie Mouhayar, Rohit Mougdil, Kara Thompson, Jose Banchs, Syed Wamique Yusuf. Chemotherapeutic Agents and the Risk of Ischemia and Arterial Thrombosis. Curr Atheroscler Rep. 2018 Feb 8;20(2):10. doi: 10.1007/s11883-018-0702-5. PMID: 29423705.
11. Elie Mouhayar, and Abdulla Salahudeen. Hypertension in Cancer Patients. Tex Heart Inst J. 2011; 38(3): 263–265.
12. Vinicius Barbosa de Souza, Eduardo Nani Silva, Mario Luiz Ribeiro, and Wolney de Andrade Martins. Hypertension in Patients with Cancer. Arq Bras Cardiol. 2015 Mar; 104(3): 246–252. doi: 10.5935/abc.20150011.
13. Васюк Ю. А., Шупенина Е. Ю., Новосел Е. О., Агапов И. С. Нарушения ритма и проводимости сердца как проявления кардиотоксичности противоопухолевого лечения - миф или реальность? // СМЖ. 2020. №1.
14. Juan Tamargo, Ricardo Caballero, Eva Delpón. Cancer chemotherapy and cardiac arrhythmias: a review. Drug Saf. 2015 Feb;38(2):129-52. doi: 10.1007/s40264-014-0258-4. PMID: 25577497.
15. Benoît Ranchoux , Sven Günther, Rozenn Quarck, Marie-Camille Chaumais, Peter Dorfmüller, Fabrice Antigny, Sébastien J Dumas, Nicolas Raymond, Edmund Lau, Laurent Savale, Xavier Jaïs, Olivier Sitbon, Gérald Simonneau, Kurt Stenmark, Sylvia Cohen-Kaminsky, Marc Humbert, David Montani, Frédéric Perros. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension: role of alkylating agents. Am J Pathol. 2015 Feb;185(2):356-71. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.10.021. Epub 2014 Dec 11.
16. Soni Savai Pullamsetti, Sreenath Nayakanti, Prakash Chelladurai, Argen Mamazhakypov, Siavash Mansouri, Rajkumar Savai and Werner Seeger. Cancer and pulmonary hypertension: Learning lessons and real-life interplay. Glob Cardiol Sci Pract. 2020 Apr 30; 2020(1): e202010. Published online 2020 Apr 30. doi: 10.21542/gcsp.2020.10.
17. Ghaleb Elyamany, Ali Mattar Alzahrani, and Eman Bukhary. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview. Clin Med Insights Oncol. 2014; 8: 129–137. Published online 2014 Dec 4. doi: 10.4137/CMO.S18991.
18. Norbaini Binti Abdol Razak, Gabrielle Jones, Mayank Bhandari, Michael C. Berndt and Pat Metharom. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment. Cancers (Basel). 2018 Oct; 10(10): 380. Published online 2018 Oct 11. doi: 10.3390/cancers10100380.
19. Hui-Ming Chang, Tochi M. Okwuosa, Tiziano Scarabelli, Rohit Moudgil, and Edward TH Yeh. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management—Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017 Nov 14; 70(20): 2552–2565. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095.
20. Ahmad Mirdamadi, Afsoon Emami Naeini and Mohaddeseh Behjati. Severe mitral regurgitation, an unusual manifestation of chemotherapy-induced cardiotoxicity. J Res Med Sci. 2017; 22: 131. Published online 2017 Dec 26. doi: 10.4103/jrms.JRMS_471_17.
21. David J. Cutter, Michael Schaapveld, Sarah C. Darby, Michael Hauptmann, Frederika A. van Nimwegen, Augustinus D. G. Krol, Cecile P. M. Janus, Flora E. van Leeuwen, and Berthe M. P. Aleman. Risk for Valvular Heart Disease After Treatment for Hodgkin Lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2015 Apr; 107(4): djv008. Published online 2015 Feb 24. doi: 10.1093/jnci/djv008.
22. Arjun K. Ghosh, Tom Crake, Charlotte Manisty, and Mark Westwood. Pericardial Disease in Cancer Patients. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2018; 20(7): 60. Published online 2018 Jun 23. doi: 10.1007/s11936-018-0654-7.
23. Jurgen Bock, Anna Doenitz, Reinhard Andreesen, Albrecht Reichle, Burkhard Hennemann. Pericarditis after high-dose chemotherapy: more frequent than expected? Onkologie. 2006 Jul;29(7):321-4. doi: 10.1159/000093528. Epub 2006 Jul 3.
24. Alan C. Cameron, Rhian M. Touyz, and Ninian N. Lang. Vascular Complications of Cancer Chemotherapy. Can J Cardiol. 2016 Jul; 32(7): 852–862. doi: 10.1016/j.cjca.2015.12.023.
25. D. Joseph, B. Dubashi, B. Karthikeyan, and A. Jain. Arterial occlusion precipitated by cisplatinbased chemotherapy. Curr Oncol. 2010 Nov; 17(6): 71–72.
26. Maria Florescu, Mircea Cinteza, and Dragos Vinereanu. Chemotherapy-induced Cardiotoxicity. Maedica (Bucur). 2013 Mar; 8(1): 59–67.
27. Дундуа Давид Петрович, Стаферов Антон Валерьевич, Сорокин Александр Вячеславович, Кедрова Анна Генриховна Кардиоонкология: влияние химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии на сердечно-сосудистую систему // Клиническая практика. 2016. №4 (28).
28. Информационный портал «Инфомедфарм Диалог». Кардиотоксичность противоопухолевой терапии: риски и профилактика.
29. G. Curigliano, D. Lenihan, M. Fradley, S. Ganatra, A. Barac, A. Blaes, J. Herrmann, C. Porter, A.R. Lyon, P. Lancellotti, A. Patel, J. DeCara, J. Mitchell, E. Harrison, J. Moslehi, R. Witteles, M.G. Calabro, R. Orecchia, E. de Azambuja, J.L. Zamorano, R. Krone, Z. Iakobishvili, J. Carver, S. Armenian, B. Ky, D. Cardinale, C.M. Cipolla, S. Dent, K. Jordan. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Special article| Volume 31, Issue 2, P171-190, February 01, 2020.