Лечение меланомы

Меланома представляет собой одну из самых редких, но в то же время одну из самых агрессивных злокачественных опухолей кожи. Еще совсем недавно она входила в список наиболее смертоносных онкозаболеваний. Клетки меланомы быстро распространяются по организму, и при IV стадии шансы больного остаться в живых в течение пяти лет составляли всего 5%. Сегодня они повысились до 25% и иногда даже до 50%. А в случаях, когда опухоль удалось обнаружить на ранней стадии и удалить хирургически, практически гарантированно наступает ремиссия: пятилетняя выживаемость приближается к 100%.

На этой странице мы рассмотрим основные современные направления в лечении меланомы и тактику при разных стадиях заболевания.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Хирургическое лечение

Если меланому получилось диагностировать на ранней стадии, то обычно ее можно полностью удалить. Для таких пациентов хирургия становится основным методом лечения. Существуют разные виды хирургических вмешательств:

Широкое иссечение. Хирург немного отступает от краев меланомы и иссекает ее, захватив некоторое количество окружающей здоровой ткани. Если место, где находится опухоль, обычно скрыто одеждой, то можно отступить побольше. Если же меланома находится на лице, то нужно учитывать косметический эффект и постараться сохранить больше тканей.

Удаленную ткань передают в патоморфологическую лабораторию, чтобы оценить край резекции. Если возле линии разреза нет злокачественных клеток, то край резекции считается негативным. Это значит, что меланома, скорее всего, удалена полностью. Если же возле разреза под микроскопом видны опухолевые клетки, то некоторые из них могли еще остаться в организме, это позитивный край резекции.

Операция Мооса (или Мохса) – более сложное вмешательство. Его выполняют редко, только при меланомах на ранних стадиях в области лица и ушей.

Метод Мооса позволяет удалить злокачественное новообразование максимально аккуратно и сохранить как можно больше соседних тканей. Иссекают тонкий слой кожи в месте, где находится опухоль, и сразу рассматривают его под микроскопом. Если в нем есть злокачественные клетки, то удаляют следующий слой, и так далее.

Если в очередном слое больше нет злокачественных клеток, то это говорит о том, что меланома удалена полностью. Операцию заканчивают.

Ампутация может потребоваться при меланоме на руке или ноге, вторгшейся глубоко в ткани. Чаще всего приходится ампутировать часть пальца или целый палец.

Лимфодиссекция – операция, во время которой удаляют регионарные лимфоузлы, собирающие лимфу от области тела, где находится меланома. Их можно проверить путем пальпации (на ощупь), с помощью УЗИ, КТ, ПЭТ, провести биопсию. Если они увеличены, уплотнены или в одном из них при микроскопии выявлено злокачественное поражение, то хирург выполнит лимфодиссекцию.

Если признаков поражения лимфоузлов нет, но хирург сомневается, он может выполнить сентинель-биопсию, или биопсию сторожевого лимфоузла. Во время операции с помощью красителя определяют, какой лимфоузел первым принимает лимфу от области с опухолью, удаляют его и исследуют под микроскопом. Если он поражен, то и все соседние лимфоузлы нужно удалить.

Удаление метастазов. Иногда, чаще всего в легких и головном мозге, обнаруживаются единичные метастазы, которые можно удалить. Но такая операция вряд ли приведет к ремиссии. Если есть хотя бы один метастаз, то, скорее всего, злокачественные клетки уже распространились и в другие места, просто их пока не видно.

Удалять метастазы стоит не для того, чтобы излечить пациента, а чтобы продлить его жизнь, уменьшить боли и другие симптомы. Иными словами, в данном случае речь идет о паллиативной хирургии.

Химиотерапия

Раньше химиопрепараты были единственным доступным средством для противоопухолевой терапии. Сейчас при меланомах их применяют редко, потому что есть более эффективные таргетные препараты и иммунопрепараты. Классическая химиотерапия стала в определенном смысле средством отчаяния, к которому прибегают после того, как не помогли другие виды лечения.

Распространенные схемы включают комбинации препаратов:

• дакарбазин, винбластин и цисплатин;
• дакарбазин, цисплатин, кармустин и тамоксифен (согласно некоторым данным, тамоксифен можно не добавлять);
• паклитаксел и карбоплатин в сочетании с сорафенибом, по некоторым данным, обеспечивают хорошую эффективность и не так токсичны, как дакарбазин.

Лечение, во время которого лекарство вводят в вену, и оно распространяется по всему организму, называется системной химиотерапией. Она может вызывать такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, выпадение волос, диарея, поражение слизистой и боль во рту, снижение уровней клеток крови и др.

Регионарная (местная) химиотерапия позволяет более прицельно воздействовать на опухоль и уменьшить побочные эффекты. Этот метод применяют, когда меланома находится на руке или ноге:

• Изолированная перфузия конечности проводится под наркозом. Хирург отделяет артерию и вену, питающую ногу или руку, от общего кровотока, и соединяет их трубками с особым аппаратом. Это устройство обеспечивает циркуляцию раствора химиопрепарата и подогретой крови в конечности. Если добавить к этой смеси кислород, то можно проводить процедуру около часа.
• Изолированная инфузия – более простая процедура, не требующая наркоза. Во время нее в артерию и вену конечности устанавливают катетеры и вводят через них раствор лекарства. А чтобы химиопрепарат не попадал в общий кровоток, на руку или ногу накладывают жгут.

Регионарная химиотерапия может приводить лишь к местным побочным эффектам, таким как:

• боли в местах, где введены катетеры;
• выпадение волос на конечности;
• отек и покраснение руки или ноги через 48 часов после процедуры (иногда дольше);
• впоследствии – потемнение кожи;
• иногда атрофия мышц;
• образование тромба – основным проявлением являются боли в конечности, если они возникли, нужно сразу рассказать врачу.

Лучевая терапия

Большинству пациентов с меланомой лучевая терапия не показана. Если обнаружены единичные метастазы в головном мозге или костях, они вызывают симптомы, и их не получится удалить хирургически, то можно провести облучение.

При поражении мозга лучше всего прибегнуть к стереотаксической радиохирургии на аппарате «Гамма-нож» или «Кибер-нож». Эти устройства испускают много лучей, фокусируют их в месте, где находится метастаз, и уничтожают опухолевые клетки.

Таргетная терапия

Из-за мутаций, присутствующих в клетках меланомы, синтезируются аномальные белки, которые работают неправильно, слишком активны. Чтобы блокировать некоторые из этих белков и остановить размножение злокачественных клеток, были разработаны таргетные препараты:

• Примерно в половине меланом имеются мутации в гене BRAF. Из-за них производится одноименный белок с неправильной структурой, и он активирует клеточные деления. В таких случаях эффективны ингибиторы BRAF: дабрафениб, вемурафениб и энкорафениб.
• Белок под названием МЕК работает в тесном сотрудничестве с белком BRAF. Поэтому при мутациях в гене BRAF также эффективны таргетные препараты, блокирующие МЕК: кобиметиниб, траметиниб и биниметиниб.
• При акральных меланомах на ладонях и подошвах, меланомах на слизистых оболочках и частях тела, подвергшихся длительному воздействию солнечных лучей, встречаются мутации в гене C-KIT. На клетки с такими генетическими изменениями воздействуют таргетные препараты нилотиниб и иматиниб.

Иногда при меланомах встречаются мутации в генах ROS1, ALK, NTRK, NRAS. Их можно выявить с помощью специальных анализов, и в данных случаях могут быть эффективны соответствующие таргетные препараты.

Иммунотерапия

Главным драйвером революции в лечении при поздних стадиях меланомы стала иммунотерапия, а именно класс иммунопрепаратов, которые называются ингибиторами контрольных точек.

Меланома – одна из самых иммуногенных опухолей. Иммунной системе легко распознать ее как нечто чужеродное. Но зачастую этому мешают контрольные точки – особые белки, которые организм использует, чтобы подавлять иммунные реакции и предотвращать повреждение собственных тканей.

Ингибиторы контрольных точек отключают эту «педаль тормоза». Противоопухолевый иммунитет снова активируется и начинает бороться с опухолью.

Сейчас при меланомах применяется четыре класса таких препаратов:

• Ингибиторы PD-1 пембролизумаб и ниволумаб отключают белок PD-1 на поверхности иммунных клеток, который инактивирует их при взаимодействии с другим белком – PD-L1.
• Ингибитор PD-L1 атезолизумаб отключает белок PD-L1, взаимодействующий с PD-L1.
• Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб блокирует другую контрольную точку на поверхности иммунных клеток – белок CTLA-4. Он менее эффективен по сравнению с пембролизумабом и ниволумабом. Обычно его назначают в комбинации с ниволумабом.
• Ингибитор LAG-3 релатлимаб направлен против одноименной разновидности контрольных точек. Его, как и ипилимумаб, тоже обычно применяют вместе с ниволумабом.

В иммунотерапии при меланомах существуют и другие направления. Классический вид лечения – применение препаратов интерлейкина-2. Это соединение усиливает иммунную систему в целом, стимулирует размножение иммунных клеток. Его начали применять при меланомах с метастазами еще в 1998 году. Он не так эффективен, как ингибиторы контрольных точек, и способен вызывать более серьезные побочные эффекты.

При лечении интерлейкином-2 могут возникать симптомы, напоминающие грипп, повышается уязвимость организма к инфекциям. Примерно у каждого третьего пациента уменьшается объем мочи (олигурия), возникает диарея или рвота, почти у половины снижается артериальное давление. В самых тяжелых случаях пациенты попадают в реанимацию.

Прежде чем назначать препараты интерлейкина-2, нужно провести обследование и убедиться, что у пациента хорошо работают легкие, почки, печень. Хорошие результаты должна показать ЭКГ с нагрузкой, МРТ головного мозга.

Более современные методы иммунотерапии меланомы:

• Применение опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL). Так называются иммунные клетки, которые уже проникли в опухолевую ткань и борются с ней. Чтобы их получить, нужно удалить кусочек опухоли. Выделив из образца TIL, их размножают в лаборатории и вводят обратно в организм пациента. Чтобы организм принял новые TIL, предварительно в течение недели проводят химиотерапию. А чтобы дополнительно активировать эти клетки, используют препараты интерлейкина-2. Лечение с применением TIL грозит серьезными побочными эффектами, поэтому его проводят только в стационаре.
• Талимоген лагерпарепвек (T-VEC) относится сразу к двум подгруппам иммунопрепаратов: онколитическим вирусам и противоопухолевым вакцинам. Это вирус герпеса, генетически модифицированный таким образом, что он может заражать и уничтожать только злокачественные клетки. Когда опухолевые клетки разрушаются, выделяются антигены, на них реагирует иммунная система и тоже подключается к борьбе с меланомой. T-VEC используют при неоперабельных меланомах кожи и лимфоузлов. Из побочных эффектов возможны болезненность в месте укола и симптомы, напоминающие проявления гриппа.

Стадии заболевания и процент выживаемости

Как и в случае с большинством других онкозаболеваний, стадирование меланомы основано на системе TNM, в которой учитываются особенности первичной опухоли, состояние регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов. На основе этой системы выделяют следующие основные стадии:

Как лечат пациентов с меланомами на разных стадиях?

При стадии 0 опухоль расположена только в самом поверхностном слое кожи. Такую меланому достаточно просто удалить методом широкого иссечения. После этого практически у всех пациентов наступает ремиссия. Удаленные ткани передают в лабораторию, где оценивают край резекции. Если он оказывается позитивным, то проводят повторную операцию и удаляют еще больше тканей.

Меланомы стадии 0 на лице могут быть удалены методом Мооса.

При стадии I меланома имеет толщину не более 2 мм, на ней может присутствовать изъязвление. В данном случае также выполняют широкое иссечение, и никакого другого лечения в большинстве случаев не требуется.

Если есть признаки повышенного риска распространения опухолевых клеток в лимфоузлы, то целесообразно провести сентинель-биопсию. При обнаружении злокачественного поражения стадия автоматически меняется на III.

При стадии II меланома имеет толщину 1–4 мм с изъязвлением или более 4 мм без изъязвления. Основным методом лечения по-прежнему остается широкое иссечение. Чаще всего нужно провести сентинель-биопсию и проверить лимфоузлы.

В некоторых случаях, чтобы снизить риск рецидива, после операции проводят адъювантную терапию иммунопрепаратами, таргетными препаратами или облучением.

При стадии III злокачественный процесс распространяется в соседние ткани и регионарные лимфоузлы. Зачастую удается удалить все очаги поражения: иссечь первичную опухоль, ее сателлиты и выполнить лимфодиссекцию. После этого назначают адъювантную терапию, чтобы убить злокачественные клетки, которые могли остаться в организме, и предотвратить рецидив.

При неоперабельной меланоме проводят лечение иммунопрепаратами и таргетными препаратами.

При стадии IV имеются отдаленные метастазы, и полностью удалить злокачественные очаги не получится. Основное лечение – противоопухолевая терапия ингибиторами контрольных точек, таргетными препаратами, химиопрепаратами.

К хирургии и лучевой терапии при меланоме четвертой стадии прибегают, чтобы уменьшить симптомы.

Рецидивы меланомы лечат по тем же принципам, что и впервые возникшее заболевание. Если опухоль можно удалить, то проводят радикальную операцию. В противном случае пытаются продлить жизнь и обеспечить нормальное самочувствие пациента с помощью противоопухолевых препаратов.

Наблюдение после лечения

После завершения лечения по поводу меланомы важно регулярно посещать врача и проходить обследования – это помогает своевременно выявить рецидив и принять меры.

Онкодерматологи в «Евроонко» консультируют пациентов, в том числе тех, кто находится в ремиссии. Вы всегда можете записаться на прием к нашим специалистам.

Раз в месяц нужно проводить самообследование кожи. Удобнее всего это делать в ванной во время гигиенических процедур. Важно, чтобы в комнате было большое зеркало и хорошее освещение:

1. Разденьтесь. Осмотрите руки и ноги. Уделите особое внимание ногтям и межпальцевым промежуткам. Проверьте ладони и подошвы.
2. Встаньте перед зеркалом. Осмотрите шею, грудь, живот, область половых органов.
3. Поочередно поднимите руки и осмотрите тело с боков, подмышки.
4. Возьмите маленькое зеркало и осмотрите лицо, слизистую оболочку ротовой полости.
5. С помощью большого и маленького зеркала осмотрите затылок, заднюю поверхность шеи, ушей, спину, поясницу, ягодицы, заднюю поверхность рук и ног.
6. Если вам сложно осмотреть труднодоступные места самостоятельно, попросите помочь кого-нибудь из близких.

ВАЖНО ЗНАТЬ: Чаще всего меланомы развиваются не из родинок. В 70% случаев
они возникают на неизмененной коже, в местах, где раньше не было никаких образований. Поэтому внимание нужно уделять всей поверхности кожи, а не только местам, где есть родинки.

Стоимость лечения меланомы в «Евроонко»

«Евроонко» предоставляет пациентам из России современные медицинские услуги в области онкологии, на уровне ведущих онкологических клиник мира. Здесь применяются наиболее инновационные методы диагностики и лечения меланомы и других злокачественных опухолей. При этом стоимость всех услуг значительно дешевле, чем в Европе, Израиле и США:

• Консультация онколога — 5 100 руб.
• Осмотр кожи под увеличением (дерматоскопия) — 8 300 р.
• Скрининг при помощи FotoFinder — 22 100 р.
• Широкое иссечение новообразований кожи — 152 400 руб.

Факторы риска меланомы

Главный фактор риска развития меланомы – воздействие на кожу ультрафиолетового излучения. Его основные источники – солнечные лучи, а также солярии. В группе повышенного риска находятся любители пляжей, соляриев, путешествий в жаркие страны, люди, которым приходится работать на улице.

Ультрафиолетовые лучи повреждают ДНК в клетках кожи и вызывают мутации, способные привести к злокачественному перерождению:

• Меланома на лице, руках, ногах:
  Наиболее частые места локализации, так как эти части тела часто остаются открытыми и постоянно подвергаются действию солнечных лучей.
• Меланома на спине и груди:
  Обычно после солнечных ожогов, особенно перенесенных в детстве.

Особенности кожи и количество родинок

Некоторые люди от природы более предрасположены к возникновению меланом и других опухолей из-за особенностей кожи:

• Светлая кожа с веснушками более уязвима к ультрафиолетовому излучению, потому что в ней меньше пигмента меланина, обеспечивающего защиту.
• Большое количество родинок (пигментных невусов) на коже. Чем их больше, тем выше риски.
• Крупные родинки, если диаметр больше, чем диаметр ластика от карандаша (5 мм).
• Диспластические невусы. Эти родинки выглядят необычно: имеют большой диаметр, неровные края, неравномерную окраску.
• Врожденные меланоцитарные невусы. Обычно у новорожденных родинок нет, они появляются в течение жизни. Врожденные меланоцитарные невусы присутствуют с рождения.
• Синдром диспластических невусов. Наследственное состояние, при котором на теле много диспластических невусов.

Другие факторы риска

Помимо вышеперечисленных, развитию меланом способствуют такие факторы, как:

• Отягощенный семейный анамнез: случаи меланомы у близких родственников.
• Ранее перенесенный рак кожи.
• Иммунодефицитные состояния: ВИЧ, прием препаратов, подавляющих иммунитет, например, после трансплантации органов.
• Возраст: чаще всего меланомы возникают у пожилых, но в то же время это одна из самых распространенных злокачественных опухолей у людей младше 30 лет.
• Пол: у мужчин данные опухоли возникают несколько чаще, чем у женщин.
• Пигментная ксеродерма – редкое наследственное заболевание, при котором нарушается восстановление поврежденной ДНК в клетках кожи.

Какие бывают типы меланом?

В зависимости от внешнего вида и характера роста, выделяют 5 типов меланом:

• Поверхностно-распространяющаяся встречается в 70% случаев, в основном у женщин. Растет вширь, как бы расползается по поверхности кожи. Имеет наиболее благоприятный прогноз.
• Нодулярная (узловая) – 15% случаев. В основном у детей, подростков и мужчин. Растет вглубь кожи, прогноз наиболее неблагоприятный.
• Акролентигинозная – 10% случаев. Обычно встречается у людей с темной кожей, может возникать под ногтями, на кончиках пальцев, на ладонях.
• Лентигинозная – 5% случаев. Чаще всего встречается у женщин на лице, развивается из пигментных невусов. Растет как поверхностно-распространяющаяся форма, прогноз относительно благоприятный.
• Ахроматическая – очень редкая форма, такая меланома лишена пигментации (окраски).

С какими симптомами обычно обращаются к онкодерматологу?

Для злокачественных пигментных образований кожи характерны пять ключевых признаков. Они говорят о том, что родинка может оказаться меланомой, и ее нужно показать врачу:

1. A – asymmetry. Несимметричная форма. Если мысленно сложить образование пополам, контуры правой и левой частей не совпадут.
2. B – border. Нечеткие, неровные, как бы «растворяющиеся» в окружающей коже края.
3. C – color. Неоднородный цвет. Могут быть заметны переходы от светло-коричневого до черного.
4. D – diameter. Диаметр. У меланомы он обычно более 5–6 см.
5. E – evolving. Если внешний вид невуса хотя бы в чем-то изменился со временем – это тревожный признак.

Врач-дерматолог проводит осмотр с помощью специального инструмента – дерматоскопа. Этот инструмент позволяет осмотреть кожу под увеличением. Но и этот метод несовершенен, потому что доктор может не уделить достаточного внимания определенным областям тела и пропустить меланому на ранней стадии.

В «Евроонко» применяется наиболее современный метод ранней диагностики меланомы и рака кожи. Наши врачи используют немецкую установку ФотоФайндер (FotoFinder), которая делает снимки всей поверхности тела, составляет «карту родинок» и сохраняет ее в компьютере. Это позволяет диагностировать патологии на самых ранних стадиях, особенно если периодически повторять исследование в динамике.

Для того чтобы подтвердить злокачественный характер опухоли, проводят биопсию: отправляют образец опухолевой ткани в лабораторию, где проводят гистологическое, цитологическое исследование, при необходимости – иммуногистохимию, молекулярно-генетические анализы.

Для поиска очагов в регионарных лимфатических узлах применяют КТ, МРТ, ПЭТ-КТ. Если обнаруживают увеличенные лимфоузлы, проводят их тонкоигольную биопсию.

Конечно же, наиболее благоприятный прогноз отмечается в случаях, когда меланома обнаружена на ранней стадии. Показатели успешности лечения у таких пациентов очень высоки. Но это не означает, что при поздних стадиях заболевания невозможно помочь. Современные противоопухолевые препараты сильно изменили ситуацию. С помощью них зачастую удается долго сдерживать прогрессирование злокачественного процесса, увеличить продолжительность жизни, обеспечить хорошее самочувствие и высокий уровень активности. Врачи в клиниках федеральной сети «Евроонко» принимают пациентов с онкопатологиями на любых стадиях. У нас есть все современные возможности, чтобы оказать максимально качественную медицинскую помощь.

Список литературы:

1. Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Российское общество клинических онкологов. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации, 2018.
2. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Российское общество клинической онкологии. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ, том / vol. 9 №3s2, 2019.
3. Ганцев Шамиль Ханяфиевич, Тимин Константин Евгеньевич, Кзыргалин Шамиль Римович. Меланома. Руководство для врачей. ГЭОТАР-Медиа, 2020 г.
4. Чернявский А. А., Кочуева М. В., Голубкин Д. А. Меланома кожи. Учебно-методическое пособие. НижГМА, 2015 г.
5. O. Michielin, A.C.J. van Akkooi, P.A. Ascierto, R. Dummer, U. Keilholz. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. DOI:https://doi.org/10.1093/annonc/mdz411.
6. Мельников Павел Викторович. Место хирургии в современном лечении меланомы кожи. // Российский онкологический журнал. 2017. №1.
7. Шапкин Я.В., Зинькевич М.В. К вопросу о хирургической тактике при меланоме кожи. // ТМЖ. 2005. №4.
8. Лазарев Юрий Джонович. Современные методы диагностики и лечения меланомы. // Медицина. Социология. Философия. Прикладные исследования. 2018. №3.
9. Черенков В. Г., Локтионова М. А., Чистякова Т. В., Тверезовский С. А., Ершов А. А., Александров А. С. Меланома: проблемы и перспективы диагностики и лечения. // Вестник НовГУ. 2005. №32.
10. Самойленко И.В., Демидов Л.В. Пембролизумаб в лечении метастатической меланомы. // МС. 2017. №6.
11. Самойленко И.В., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Ипилимумаб в лечении метастатической меланомы. // МС. 2016. №10.
12. Domingues B, Lopes JM, Soares P, Pópulo H. Melanoma treatment in review. Immunotargets Ther. 2018 Jun 7;7:35-49.
13. Davis LE, Shalin SC, Tackett AJ. Current state of melanoma diagnosis and treatment. Cancer Biol Ther. 2019;20(11):1366-1379.
14. Villani A, Potestio L, Fabbrocini G, Troncone G, Malapelle U, Scalvenzi M. The Treatment of Advanced Melanoma: Therapeutic Update. Int J Mol Sci. 2022 Jun 7;23(12):6388.