Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема — это редкий тип В-клеточной лимфомы, характеризующийся поражением костного мозга и аномальной выработкой иммуноглобулина М (IgM). Эта болезнь относится к числу лимфоплазмоцитарных лимфом, при которых иммунные клетки (лимфоциты) претерпевают злокачественные изменения и начинают продуцировать избыток моноклонального IgM, нарушая нормальную работу кровеносной и иммунной систем.

Распространенность макроглобулинемии Вальденстрема крайне низка: в среднем диагностируется 2–5 случаев на миллион человек ежегодно. Как правило, заболевание проявляется у лиц старше 60 лет, в связи с чем возрастной фактор рассматривается как один из значимых факторов риска.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Причины возникновения заболевания

Точные причины развития макроглобулинемии Вальденстрема остаются невыясненными, однако ученые предполагают влияние нескольких факторов, способствующих возникновению этого заболевания:

• Генетическая предрасположенность. Наличие в семье случаев лимфопролиферативных заболеваний может увеличить риск развития в том числе макроглобулинемии.
• Нарушения в работе иммунной системы. Считается, что сбои в функционировании Т-клеточного иммунитета могут способствовать аномальной пролиферации В-лимфоцитов, что и лежит в основе заболевания.
• Воздействие ионизирующего излучения. Длительное влияние радиации, в том числе в профессиональной сфере также связывают с повышением риска лимфоплазмоцитарных заболеваний.
• Вирусные инфекции. Некоторые вирусы, включая вирус простого герпеса, ВИЧ и вирус гепатита С, предполагаются в качестве возможных пусковых факторов, которые могут активировать злокачественное перерождение клеток.
• Моноклональная гаммапатия неясного генеза. Пациенты с такой предрасположенностью подвержены более высокому риску развития макроглобулинемии в силу аномальной продукции антител.

Таким образом, причины болезни могут иметь комплексный характер, сочетая генетические и внешние факторы, что осложняет профилактику и раннюю диагностику макроглобулинемии Вальденстрема.

Классификация болезни

На данный момент не существует специфической классификации для макроглобулинемии Вальденстрема, поскольку эта болезнь обычно рассматривается как разновидность В-клеточной лимфоплазмоцитарной лимфомы. Заболевание характеризуется присутствием лимфоидных клеток с признаками плазмоцитарной дифференцировки, а также секрецией моноклонального IgM, что и является основным диагностическим критерием.

Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема

Для постановки диагноза проводится комплексное обследование, которое включает в себя:

1. Сбор анамнеза. Врач уточняет, имеются ли у пациента родственники с аналогичными заболеваниями, а также интересуется наличием моноклональной гаммапатии в анамнезе.
2. Физикальный осмотр. Обязательна пальпация всех доступных лимфатических узлов, а также печени и селезенки. Проводится осмотр полости рта и миндалин для выявления возможных увеличений и воспалений.
3. Лабораторные исследования. Включают анализ крови для оценки уровня В2-микроглобулина, а также электрофорез сыворотки крови и мочи для выявления М-градиента. Также измеряются уровни различных иммуноглобулинов.
4. Методы визуализации. Ультразвуковое исследование (УЗИ) используется для оценки состояния лимфатических узлов, а рентген — для исследования костных структур. Компьютерная томография (КТ) брюшной полости и забрюшинного пространства позволяет более детально изучить изменения в органах и лимфоузлах.
5. Биопсия костного мозга. Проводится аспирация и трепанобиопсия костного мозга с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и иммунофенотипическим анализом. Эти исследования необходимы для подтверждения диагноза и определения стадии болезни.
6. Дополнительные исследования по показаниям. В случае необходимости могут быть назначены анализы на криоглобулины, проверка вязкости крови и осмотр глазного дна.

Комплексный подход к диагностике позволяет врачу точно оценить состояние пациента, подтвердить диагноз и подобрать оптимальный план лечения для макроглобулинемии Вальденстрема.

Симптомы макроглобулинемии

Макроглобулинемия Вальденстрема может проявляться рядом неспецифических симптомов, которые варьируются в зависимости от стадии и активности болезни. Чаще всего пациенты жалуются на общие признаки недомогания, но также возможно развитие и других симптомов:

• Общая слабость и утомляемость. Пациенты часто испытывают чувство изнеможения и снижение жизненной энергии.
• Головные боли и эпизоды нарушения сознания. Эти симптомы связаны с синдромом гипервязкости крови, когда из-за повышенной вязкости кровь становится менее текучей, что ухудшает питание тканей и мозга.
• Дерматологические проблемы. Нередко у пациентов возникают кожные высыпания, папулы и дерматиты, которые могут сопровождаться зудом и воспалением.
• Повышенная кровоточивость слизистых. Из-за влияния IgM на сосудистую стенку часто наблюдаются носовые кровотечения, кровоточивость десен и синяки даже при легком ушибе.
• Нарушение чувствительности в конечностях. Характерное ощущение покалывания или онемения в кистях и стопах объясняется периферической нейропатией, вызванной токсическим действием IgM.
• Акроцианоз. Появление синеватого оттенка кожи, особенно на пальцах рук и ног, свидетельствует о проблемах с кровообращением.
• Диарея и диспепсические расстройства. У части пациентов наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею и вздутие живота.
• Увеличение лимфатических узлов. На фоне прогрессирования заболевания может отмечаться значительное увеличение лимфоузлов, особенно в области шеи, подмышек и паха.

Эти симптомы могут усугубляться по мере развития болезни, создавая дополнительные сложности для пациентов.

Многие из перечисленных признаков неспецифичны, что затрудняет диагностику на ранних этапах. Поэтому важно обращаться к специалистам при наличии любых из указанных симптомов, чтобы своевременно установить диагноз и начать лечение.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема зависит от стадии заболевания и её клинических проявлений. Для пациентов с так называемой тлеющей или вялотекущей формой болезни часто выбирается стратегия наблюдения без немедленного начала терапии. Данный подход оправдан, поскольку раннее лечение в подобных случаях не всегда приносит пользу и может привести к развитию устойчивости к химиотерапии еще до того, как болезнь начнет прогрессировать.

Тем не менее, существуют определенные клинические признаки, при которых откладывать терапию нецелесообразно. Показаниями к началу лечения макроглобулинемии Вальденстрема являются:

• Упорные лихорадки, снижение массы тела и ночная потливость.
• Значительное увеличение лимфатических узлов (более 5 см в диаметре).
• Синдром гипервязкости крови.
• Увеличение внутренних органов (гепатомегалия, спленомегалия).
• Периферическая нейропатия.
• Нарушение функции костного мозга, проявляющееся так называемыми панцитопеническими синдромами.
• Почечная недостаточность и амилоидоз.
• Повышение уровня IgM свыше 50 г/л.

Эти критерии помогают врачам оценить необходимость начала лечения и выбрать оптимальный подход для каждого пациента.

Лечение первичных больных

При лечении пациентов с впервые диагностированной макроглобулинемией Вальденстрема могут применяться различные терапевтические схемы, выбор которых зависит от клинических проявлений и степени активности болезни.

Основные протоколы терапии первичных больных включают:

• Протоколы с циклофосфамидом. При выраженном синдроме гипервязкости крови, крупных лимфоузлах и инфильтрации внутренних органов важна быстрая редукция опухолевой массы. В таких случаях рекомендуется применять схемы, включающие циклофосфамид, так как он обеспечивает необходимый эффект в кратчайшие сроки.
• Протоколы с бортезомибом (BDR). При синдроме гипервязкости крови, связанном с высоким уровнем IgM, предпочтение отдается схемам на основе бортезомиба, так как он способен быстро уменьшить вязкость крови, снизив риск осложнений, таких как тромбозы и кровотечения.
• Протокол RDC для лечения цитопенического синдрома. В случаях, когда наблюдается снижение уровня клеток крови (цитопения), используются схемы с ритуксимабом, декарбазином и циклофосфамидом.
• Схемы R-CHOP, R-CVP и R-CP. Эти схемы также являются стандартными при лечении лимфопролиферативных заболеваний и включают ритуксимаб, который действует на CD20 — белок, экспрессируемый на поверхности опухолевых клеток. При благоприятном прогнозе ритуксимаб может использоваться и в монорежиме, что обеспечивает щадящее, но эффективное лечение.

Ритуксимаб заслуживает отдельного внимания, так как его применение при макроглобулинемии Вальденстрема требует осторожности. Этот препарат может вызвать резкое повышение уровня IgM в крови, что чревато осложнениями, особенно у пациентов с высокой парапротеинемией (более 50 г/л), криоглобулинемией или синдромом гипервязкости крови. Для предотвращения таких эффектов перед началом химиотерапии проводится плазмаферез — процедура очищения крови, направленная на снижение уровня IgM. Обычно пациентам назначают 2–3 сеанса плазмафереза, что позволяет уменьшить исходный уровень IgM на 30–60%. Это делает дальнейшее лечение более безопасным и эффективным.

Поддерживающая терапия

Необходимость поддерживающей терапии при макроглобулинемии Вальденстрема остается спорной и продолжает обсуждаться экспертами. Универсального подхода к этому вопросу пока нет. В ряде крупных онкологических центров, специализирующихся на лечении лимфом, практикуется использование ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии. Этот метод имеет ряд преимуществ:

• Ритуксимаб может способствовать улучшению прогноза.
• Поддерживающая терапия этим препаратом может увеличить период ремиссии, снижая риск прогрессии болезни.
• Использование ритуксимаба способствует повышению общей продолжительности жизни у пациентов.

Однако существует и другая сторона: высокая вероятность инфекционных осложнений, которые могут быть тяжелыми и представлять угрозу для жизни пациента. Именно из-за этого риска, поддерживающая терапия ритуксимабом пока не является общепринятым стандартом и требует дальнейшего изучения. На текущий момент проводятся проспективные исследования, которые помогут установить окончательные показания и риски его поддерживающего применения при макроглобулинемии Вальденстрема.

Лечение рецидивов

При рецидиве макроглобулинемии Вальденстрема выбор терапевтического протокола зависит от нескольких факторов:

• Эффективность терапии первой линии.
• Продолжительность достигнутой ремиссии.
• Общее состояние пациента, включая возраст.
• Наличие сопутствующих заболеваний.
• Сложности и осложнения, возникшие при проведении первичной терапии.

Если рецидив возник спустя год или более после ремиссии, может быть назначена схема, использованная при первичном лечении, поскольку ее эффективность сохраняется. Однако, если болезнь была резистентной к первой линии или рецидив случился менее чем через год после достижения ремиссии, то рекомендуется переход на более агрессивные схемы терапии.

В лечении рецидивов доказали свою эффективность схемы, включающие флударабин или бортезомиб. Эти препараты используются для пациентов с устойчивыми к лечению формами макроглобулинемии Вальденстрема и помогают достигнуть значимого терапевтического эффекта. При множественных рецидивах у пациентов может быть рассмотрен вариант высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Это позволяет добиться более устойчивой ремиссии и продлить жизнь пациента.

Осложнения заболевания

Макроглобулинемия Вальденстрема может сопровождаться рядом осложнений, влияющих на качество жизни и требующих специфического лечения. Наиболее распространенные из них включают:

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия встречается у 10–20% пациентов с данным заболеванием. Она обусловлена токсическим воздействием IgM на миелоассоциированный гликопротеин, что приводит к поражению нервных окончаний. Симптомы могут включать онемение, покалывание и боль в конечностях. Для лечения периферической нейропатии обычно применяется плазмаферез, способствующий снижению уровня IgM. Также назначаются схемы лечения, включающие ритуксимаб, обладающий иммунологическим действием и способствующий стабилизации состояния нервной системы.

Синдром гипервязкости крови

Синдром гипервязкости крови — частое и опасное осложнение макроглобулинемии Вальденстрема, при котором из-за высокой концентрации IgM кровь становится вязкой и менее текучей. Это может приводить к таким серьезным состояниям, как:

• Спонтанные кровотечения.
• Нарушения зрения.
• Расстройства сознания, вплоть до коматозного состояния.

Для устранения гипервязкости крови используется плазмаферез, который снижает уровень IgM на 30–60%, что позволяет быстро улучшить реологические свойства крови. После стабилизации уровня IgM врачи переходят к химиотерапии, поскольку без дальнейшего лечения концентрация иммуноглобулинов может вернуться к исходному уровню, возобновив риск осложнений.

Трансформация в другие виды лимфомы

Как и другие виды индолентных лимфом, макроглобулинемия Вальденстрема может со временем трансформироваться в более агрессивные формы лимфомы. Это ухудшает прогноз заболевания и требует изменения тактики лечения с использованием более интенсивной химиотерапии.

Прогноз макроглобулинемии Вальдестрема

Прогноз при макроглобулинемии Вальденстрема зависит от различных факторов, влияющих на течение заболевания и его агрессивность. Средний пятилетний показатель выживаемости варьируется от 87% до 96% и зависит от следующих неблагоприятных факторов:

• Возраст старше 65 лет.
• Показатель гемоглобина менее 115 мг/дл.
• Снижение уровня тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л.
• Уровень IgM более 70 г/л.
• Уровень В2-микроглобулина выше 3 мг/л.

Эти показатели позволяют прогнозировать течение болезни, однако они не являются решающими в выборе тактики лечения. Использование данных факторов позволяет врачам предсказывать риски и вовремя корректировать терапию в случае ухудшения состояния.

Профилактика макроглобулинемии

Поскольку точные причины развития макроглобулинемии Вальденстрема остаются неизвестными, специфические профилактические меры для предупреждения данного заболевания отсутствуют. Однако важным элементом профилактики осложнений и своевременного выявления рецидивов является регулярное медицинское наблюдение и контроль за состоянием пациента.

После лечения и при достижении ремиссии пациентам рекомендуется несколько лет находиться под наблюдением врача-онкогематолога. План регулярных обследований включает следующие исследования:

• Анализы на уровень М-протеина и иммуноглобулинов. Проводятся каждые три месяца для контроля за возможным повышением этих показателей, которое может свидетельствовать о рецидиве болезни.
• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и лимфатических узлов. Выполняется раз в три месяца для своевременного выявления увеличения лимфатических узлов или внутренних органов.
• Рентген грудной клетки. Он проводится ежегодно и помогает контролировать состояние грудной клетки и выявлять возможные изменения в костных структурах.
• Рентген костей. Проводится по показаниям, если у пациента появляются жалобы на боли в костях или другие симптомы, свидетельствующие о возможных рецидивах.

В клинике «Евроонко» лечение макроглобулинемии Вальденстрема проводится командой опытных врачей, которые применяют современные, доказательно обоснованные протоколы терапии. Комплексный подход к лечению позволяет учитывать все аспекты состояния пациента, включая стадию болезни и наличие осложнений.

В сложных клинических случаях решения принимаются коллегиально — на консилиуме, где специалисты разных направлений обсуждают особенности каждого случая и подбирают оптимальную тактику с учетом индивидуальных характеристик заболевания.

Список литературы:

1. Балакирева Т.В., Андреева Н.Е. "Макроглобулинемия Вальденстрема" Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика, т. 2, № 2, 2019.
2. Фиясь А. Т., Чайковская О.П., Пищик Е.О., Френкель Б.И. "К вопросу о макроглобулинемии Вальденстрема" Журнал Гродненского государственного медицинского университета, № 3 (31), 2020.
3. Дзеранова Наталья Яковлевна, Кудряшова Екатерина Юрьевна, Никитина Анна Владимировна, Исаков Владимир Анатольевич. "Макроглобулинемия Вальденстрема: диагностика в клинической практике" Медицина: теория и практика, т. 3, № 3, 2018.
4. Костерина А.В., Терехова С.Н., Сафиуллина С.И. "Синдром гипервязкости" Практическая медицина, № 55, 2021.