Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу клональных нарушений кроветворной системы, при которых наблюдаются признаки нарушения процессов кроветворения и цитопения, то есть снижение числа различных кровяных элементов в периферической крови. Для этой группы болезней характерен высокий риск прогрессирования в острый миелоидный лейкоз. Это происходит примерно в 30-40% случаев.

Главным диагностическим критерием, отличающим МДС от острого миелоидного лейкоза, является процент бластных клеток в костном мозге. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), наличие более 20% бластов свидетельствует о лейкозе, а при меньших значениях можно диагностировать МДС. В франко-американо-британской классификации (FAB) этот порог составляет 30%.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), МДС подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности и различия.

1. Рефрактерная анемия — нарушение кроветворения, при котором преимущественно поражается эритроидный росток костного мозга. Это ведет к развитию анемии, устойчивой к традиционным методам лечения. В костном мозге выявляется менее 5% бластных клеток, а в периферической крови бласты либо отсутствуют, либо составляют менее 1%.
2. Рефрактерная нейтропения — характеризуется поражением нейтрофильного ростка костного мозга, что приводит к устойчивому снижению количества нейтрофилов. В костном мозге бласты также составляют менее 5%, а в периферической крови — менее 1%.
3. Рефрактерная тромбоцитопения — наблюдается снижение количества тромбоцитов, что проявляется развитием геморрагического синдрома. В костном мозге выявляется менее 5% миелобластов, а в периферической крови бласты отсутствуют или составляют менее 1%.
4. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами — при этом типе МДС бласты в костном мозге составляют менее 5%, однако присутствует не менее 15% кольцевых сидеробластов — клеток-предшественников эритроцитов с накоплениями железа, не способного эффективно переносить кислород. В периферической крови бласты отсутствуют, однако выявляется анемия.
5. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией — поражается несколько клеточных ростков одновременно. В костном мозге выявляется менее 5% миелобластов и не менее 15% кольцевых сидеробластов. В периферической крови наблюдается цитопения, бласты отсутствуют или очень редки.
6. Рефрактерная анемия с избытком бластов — разделяется на подтипы: РАИБ-I (5–9% бластов в костном мозге, менее 5% в периферической крови) и РАИБ-II (10–19% бластов в костном мозге, 5–19% в периферической крови). Характерно поражение одной или нескольких клеточных линий с развитием цитопении.
7. Миелодиспластический синдром с изолированной делецией 5q — характеризуется анемией, при этом количество тромбоцитов может быть нормальным или повышенным. В костном мозге и периферической крови число бластных клеток не превышает 5%.

Частота развития МДС составляет около 5 случаев на 100000 человек, однако с возрастом, особенно после 65 лет, заболеваемость существенно возрастает.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Причины развития

На данный момент точные причины развития МДС остаются неизвестными. Однако в 10-15% случаев заболевание может развиваться у людей, проходивших ранее химиотерапию или лучевую терапию в связи с другими злокачественными заболеваниями. В большинстве других случаев определенные факторы, такие как курение, воздействие химических веществ (например, бензин, инсектициды, пестициды), а также некоторые органические соединения, могут повышать риск развития МДС.

Кроме того, некоторые исследования показывают что инфекция парвовирусом B19 также может быть одной из возможных причин.

Воздействие этих факторов на стволовые клетки костного мозга может вызывать мутации, которые накапливаются при делении клеток. Со временем накопленные мутации могут способствовать прогрессированию МДС в острый лейкоз.

Симптомы

Клинические проявления миелодиспластического синдрома отличаются неспецифичностью и напрямую связаны с изменениями в количестве различных клеток крови. Основным проявлением является цитопенический синдром, который объединяет несколько состояний, вызванных дефицитом определенных кровяных клеток в периферической крови. Среди наиболее распространенных симптомов можно выделить:

1. Анемический синдром. Возникает в результате снижения уровня эритроцитов и гемоглобина. Пациент обычно в таких случаях бледный, может испытывать слабость, утомляемость, раздражительность, шум в ушах, головокружение, одышку при минимальной физической нагрузке, учащенное сердцебиение. Также могут наблюдаться выпадение волос, ломкость ногтей, заеды в углах рта, глоссит и извращение вкусовых ощущений.
2. Геморрагический синдром. Связан с дефицитом тромбоцитов и проявляется повышенной склонностью к кровотечениям и кровоизлияния в кожу (от небольших синячков до крупных гематом).
3. Лейкопения. Уменьшение количества лейкоцитов. Это приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям. В результате этого могут возникать частые инфекционные заболевания, сопровождаемые повышенной температурой и ознобом. В некоторых случаях наблюдается изолированная нейтропения — снижение числа нейтрофилов.

К другим симптомам МДС относятся:

• Инфекционные осложнения.
• B-симптомы (лихорадка, ночные поты, потеря веса).
• Увеличение селезенки.
• аутоиммунные проявления, включая системный васкулит, артрит или панникулит. Они могут быть первыми признаками болезни.

Примечательно, что у значительного числа больных с относительно доброкачественными формами МДС симптомы могут отсутствовать длительное время, и диагноз может быть случайно выявлен при проведении общего анализа крови.

Диагностика

Диагностика МДС начинается с анализа анамнеза. Обращается внимание на время появления первых жалоб, их динамика, наличие сопутствующих заболеваний и предшествующее лечение. Особое внимание уделяется воздействию профессиональных факторов риска, таким как контакт с токсическими веществами.

При физикальном осмотре могут быть выявлены следующие признаки:

• Бледность кожи и слизистых оболочек.
• Признаки геморрагического синдрома, включая множественные синяки и гематомы.
• Отёки.
• Увеличение селезенки и лимфатических узлов.
• Нарушения со стороны нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем, а также со стороны желудочно-кишечного тракта.

Следующий этап диагностики включает проведение лабораторных исследований. Основным методом для выявления цитопении является общий анализ крови, который может показать следующие отклонения:

• Снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л.
• Снижение количества нейтрофилов ниже 1,8 × 10^9/л.
• Снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10^9/л.

Изолированное снижение одного из показателей или их комбинация могут указывать на наличие МДС, особенно если изменения сохраняются длительное время (не менее 6 месяцев) и не имеют других очевидных причин.

Для подтверждения диагноза необходимо проведение пункции и трепанобиопсии костного мозга, с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. В некоторых случаях дополнительно назначаются цитогенетические исследования для выявления характерных изменений кариотипа.

Так как симптоматика МДС часто неспецифична, важно точно подтвердить и исключить другие заболевания, которые могут проявляться подобным образом. Для этого применяются диагностические критерии.

В контексте МДС, используются несколько критериев, которые делятся на необходимые, решающие и дополнительные.

1. Необходимые критерии включают:

   • Стабильная цитопения, продолжающаяся не менее 4 месяцев и связанная с поражением одного или нескольких кроветворных ростков костного мозга.
   • Выявление при цитогенетическом исследовании костного мозга характерных изменений кариотипа.

2. Решающие критерии:

   • Дисплазия 10% и более клеток одного из кроветворных ростков, выявленная при морфологическом исследовании костного мозга;
   • Наличие кольцевых сидеробластов в количестве 15% и более (или 5% и более при наличии мутации гена SF3B1);
   • Присутствие 5–19% бластных клеток в костном мозге или 2–19% бластов в периферической крови;
   • Типичные цитогенетические аномалии (такие как —7 или 5q—), выявленные при стандартном цитогенетическом исследовании или методом FISH.

3. Дополнительные критерии применяются, если имеются необходимые, но отсутствуют решающие критерии. К ним относятся:

   • Атипичный иммунофенотип клеток костного мозга, характерный для МДС;
   • Специфические изменения в гистологической картине костного мозга.

Важно отметить, что диагноз МДС может быть установлен даже при менее выраженной цитопении (например, гемоглобин выше 110 г/л или тромбоциты >100 × 10^9/л), если при цитогенетическом исследовании обнаружены достоверные изменения в кариотипе.

Также при подозрении на МДС важно провести ряд анализов для исключения других заболеваний и уточнения тактики лечения. Эти исследования позволяют исключить потенциальные патологии, которые могут проявляться похожими симптомами:

1. Общий анализ мочи — используется для диагностики сопутствующих заболеваний и оценки функции почек, что особенно важно при длительной терапии.
2. Биохимический анализ крови — позволяет выявить признаки разрушения клеток крови, а также сопутствующую патологию и побочные эффекты терапии.
3. Исследование метаболизма железа — необходимо для оценки исходного уровня железа в организме и его изменений в ходе лечения.
4. Определение уровня витамина B12 и фолиевой кислоты — позволяет выявить дефицит этих витаминов, что может быть причиной анемии и требовать соответствующей коррекции.
5. Проточная цитофлуориметрия крови — используется для выявления клона клеток при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, особенно если в костном мозге менее 5% бластов и имеются признаки внутрисосудистого гемолиза.
6. Коагулограмма — необходима для оценки свёртывающей системы крови, что важно при наличии геморрагического синдрома.
7. Определение уровня иммуноглобулинов — проводится при наличии инфекционных осложнений для оценки состояния иммунной системы.
8. Исследование уровня меди, свинца и цинка — назначается при обнаружении сидеробластов в крови для исключения интоксикации тяжёлыми металлами.
9. Исследование маркеров воспаления (ревматоидный фактор, антистрептолизин-О) — позволяет исключить аутоиммунные заболевания, которые могут имитировать МДС.
10. Анализ на уровень гормонов щитовидной железы — необходим для исключения гипотиреоза, который также может вызывать анемию.
11. Исследование на парвовирус B19 — проводится при диагностированной анемии и угнетении эритроидного ростка костного мозга, так как этот вирус может быть причиной МДС и требует специальной терапии.

Кроме того, могут быть назначены инструментальные методы исследования для исключения других патологий и оценки состояния внутренних органов:

• УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и органов малого таза.
• МРТ головного мозга;
• КТ органов грудной клетки.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС).

Все указанные исследования должны выполняться неоднократно для подтверждения стойкости нарушений (6-12 месяцев). Только после комплексного обследования можно исключить другие заболевания и подтвердить диагноз МДС.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика крайне важна, поскольку цитопения может быть проявлением множества различных заболеваний. Прежде всего, необходимо исключить другие онкологические и гематологические заболевания, в частности злокачественные новообразования, которые могут метастазировать в костный мозг.

Кроме того, всегда исключаются аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунные гемолитические анемии.

Хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, малярия, гепатиты B и C, ВИЧ-инфекция и вирус Эпштейна-Барр, также могут приводить к угнетению костного мозга и должны быть исключены.

Важным аспектом дифференциальной диагностики является исключение заболеваний, связанных с нарушением гемопоэза, таких как В12/фолиеводефицитные анемии, врожденная дизэритропоэтическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, анемия Фанкони (у молодых пациентов).

Отравление тяжелыми металлами, дефицит меди или избыток цинка в организме также могут стать причинами развития цитопении.

В случаях, когда достоверные критерии МДС отсутствуют, такие как количество бластных клеток или характерные аномалии кариотипа, диагноз МДС становится диагнозом исключения.

Лечение

МДС представляет собой объединение нескольких заболеваний с различной степенью тяжести, что делает терапию строго индивидуализированной. Выбор метода лечения зависит от ведущих симптомов, подтипа МДС, возраста больного, степени цитопении, динамики заболевания, количества бластных клеток в костном мозге, а также от наличия сопутствующих заболеваний. Одним из ключевых факторов, определяющих тактику лечения, является возможность выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, так как этот метод является единственным, который может привести к полному излечению.

Следует подчеркнуть, что пациенты с низким и промежуточным риском, у которых отсутствуют выраженные симптомы цитопении, могут не нуждаться в немедленном начале терапии. Им рекомендовано динамическое наблюдение с регулярным контролем состояния, чтобы выявить возможное прогрессирование болезни — например, усиление цитопении или увеличение числа бластных клеток.

К симптоматическим методам лечения относятся:

1. Заместительная терапия компонентами крови. Включает переливание донорских эритроцитов, тромбоцитов и свежезамороженной плазмы. Переливание эритроцитов проводится при уровне гемоглобина ниже 85–90 г/л и наличии признаков гипоксии. Тромбоциты переливают при их снижении до уровня 10 × 10^9/л или 20 × 10^9/л при риске жизнеугрожающих кровотечений, особенно в случае лихорадки.
2. Хелаторная терапия. Направлена на снижение уровня железа в организме, который накапливается вследствие частых переливаний крови. Хелаторная терапия особенно важна на этапе подготовки к трансплантации костного мозга. Для этого используется препарат деферазирокс.
3. Стимуляция гемопоэза. Показана пациентам с уровнем собственного эритропоэтина менее 500 МЕ и гемоглобином ниже 100 г/л. Препараты, такие как эпоэтин альфа, способны повысить уровень гемоглобина и снизить необходимость в частых переливаниях эритроцитов. После достижения целевого уровня гемоглобина (110-120 г/л) препарат отменяется. В некоторых случаях эпоэтин может сочетаться с колониестимулирующими факторами.
4. Системные гемостатики. Назначаются для повышения уровня тромбоцитов и предотвращения развития геморрагического синдрома.
5. Антибактериальная терапия. Проводится при присоединении инфекционных осложнений, которые могут быть следствием сниженной иммунной защиты у пациентов с МДС.

Одним из подходов в терапии МДС является применение цитостатической терапии. Эти препараты, используемые для лечения злокачественных новообразований, направлены на подавление роста патологических клеток. Некоторые цитостатики обладают не только цитотоксическим, но и дифференцирующим эффектом, стимулируя созревание бластов до функциональных клеток.

Для пациентов из групп высокого риска, у которых стандартная цитотоксическая терапия оказывается недостаточно эффективной, может быть назначена полихимиотерапия, аналогичная той, которая применяется при лечении острых лейкозов. Наиболее часто в этом случае используется комбинация цитарабина и препаратов антрациклинового ряда. Такой подход позволяет достичь полной ремиссии в 40-60% случаев, однако ее продолжительность часто ограничена. Поэтому даже при достижении полной ремиссии назначается поддерживающая химиотерапия. В рамках поддерживающей терапии цитарабин применяется совместно с 5-меркаптопурином. У пожилых пациентов (старше 65 лет) с рефрактерной анемией с избытком бластов (как I, так и II типов) цитарабин может применяться в монорежиме. Такая терапия может продолжаться до 3 лет или до появления признаков значительной токсичности.

Еще одна группа препаратов, применяемых для лечения МДС, — это гипометилирующие средства, такие как азацитидин и децитабин. Эти препараты показаны пациентам промежуточного 2-го и высокого риска, которые не могут быть кандидатами для интенсивной химиотерапии или трансплантации костного мозга. Также их применяют в качестве индукционной терапии перед трансплантацией.

Для пациентов с низким и промежуточным риском возможна иммуносупрессивная терапия с использованием циклоспорина и антитимоцитарного глобулина. Такая терапия требует длительного применения — не менее двух лет.

Пациентам с МДС и изолированной делецией 5q может быть назначен леналидомид — цитостатический препарат, оптимальная длительность которого пока не определена, но обычно составляет около 24 месяцев.

Зависимо от течения болезни возможно назначение комбинации различных препаратов или поэтапное применение лекарственных средств из разных групп при прогрессировании или изменении клинической картины.

В ряде случаев пациентам с МДС может быть рекомендовано удаление селезенки. Основным показанием для спленэктомии является значительное увеличение органа. Однако операция может также рассматриваться у больных с признаками гипоплазии кроветворения при отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии, а также у пациентов с аутоиммунной анемией или тромбоцитопенией. Наиболее предпочтительным методом является лапароскопическая спленэктомия, которая минимизирует травматичность вмешательства.

Удаление селезенки оказывает не только лечебное воздействие, уменьшая зависимость больного от переливаний крови, но и диагностическое значение. Проведенное после операции гистологическое исследование позволяет врачу получить дополнительную информацию о характере болезни и ее прогрессировании.

Трансплантация костного мозга остается единственным радикальным методом лечения МДС. Однако её применение ограничено, в первую очередь, пожилым возрастом большинства больных и наличием у них сопутствующих заболеваний. Во-вторых, часто отсутствует подходящий донор. Успешная трансплантация чаще возможна у пациентов моложе 60 лет, у которых отсутствуют бластные клетки в костном мозге и неблагоприятные хромосомные аномалии. Лучшие результаты трансплантация даёт у пациентов с низким риском. Оптимальный момент для выполнения трансплантации — до трансформации МДС в острый миелоидный лейкоз.

В связи с возможным развитием токсичности при проведении химиотерапии, пациентам с МДС часто назначают профилактические препараты, чтобы минимизировать риски осложнений. Наиболее часто применяются:

• Противорвотные средства — используются для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.
• Аллопуринол — применяется для профилактики гиперурикемии (повышения уровня мочевой кислоты в крови), что особенно актуально при использовании цитостатических препаратов.
• Антибиотики — назначаются при развитии фебрильной нейтропении для предотвращения и лечения инфекционных осложнений. В некоторых случаях антибиотики комбинируются с противогрибковыми средствами, особенно при терапии антитимцитарным глобулином.
• Антиагрегантная терапия — используется при лечении леналидомидом для профилактики тромбоза глубоких вен.
• Антигистаминные препараты — применяются перед переливанием компонентов крови, чтобы снизить риск аллергических реакций.

Кроме того, на протяжении всего лечения и в период ремиссии необходимо избегать факторов, которые могут способствовать ухудшению состояния. К ним относятся:

• Инсоляция (прямое воздействие солнечных лучей).
• Посещение саун и бань.
• Проведение физиотерапевтических процедур.
• Работа в условиях вредного производства, таких как воздействие токсичных веществ, сильные физические и психоэмоциональные нагрузки, вибрации и контакт с движущимися механизмами.

Эти меры помогают предотвратить как прогрессирование болезни, так и развитие рецидива.

Оценка эффекта проведённого лечения

Разнообразие клинических проявлений различных форм МДС усложняет создание универсальной шкалы для оценки эффективности лечения. В настоящее время для этой цели применяется классификация Международной рабочей группы (International Working Group, IWG), которая предусматривает несколько вариантов оценки:

1. Полная ремиссия — определяется, когда в костном мозге обнаруживается не более 5% или 30 × 10^9/л бластных клеток, а в периферической крови уровень гемоглобина превышает 110 г/л, количество нейтрофилов составляет 1,0 × 10^9/л и более, а бластные клетки отсутствуют.
2. Частичная ремиссия — подразумевает снижение числа бластных клеток в костном мозге более чем на 50% от исходного уровня, при этом показатели периферической крови остаются такими же, как при полной ремиссии.
3. Костно-мозговая ремиссия — характеризуется снижением числа бластных клеток в костном мозге на 50% и более от исходного значения.
4. Стабилизация — отсутствие признаков частичной ремиссии и прогрессирования заболевания в течение не менее 8 недель.
5. Цитогенетическая ремиссия — полная ремиссия определяется отсутствием аномалий кариотипа, которые наблюдались ранее, и отсутствием новых изменений. Уменьшение количества клеток с хромосомными нарушениями на 50% и более считается частичной цитогенетической ремиссией.

Отдельно выделяется состояние, называемое гематологическим улучшением. Для его подтверждения необходимо выполнение и сохранение следующих критериев в течение не менее 8 недель:

• Эритроидный ответ — повышение уровня гемоглобина на 15 единиц и более при исходном уровне ниже 110 г/л.
• Нейтрофильный ответ — увеличение количества нейтрофилов более чем на 100% от исходного уровня, если исходное число было менее 1,0 × 10^9/л, с достижением абсолютного количества нейтрофилов более 0,5 × 10^9/л.
• Тромбоцитарный ответ — увеличение количества тромбоцитов до 30 × 10^9/л и более или повышение числа тромбоцитов минимум вдвое.

Прогрессирование заболевания также имеет определённые критерии:

• Снижение числа гранулоцитов или тромбоцитов минимум на 50% от максимального значения за весь период заболевания.
• Снижение уровня гемоглобина на 20 г/л и более.
• Увеличение числа бластных клеток на 50% и более.
• Появление зависимости от переливаний компонентов крови.
• Усиление цитопении при стабильном количестве бластных клеток.

Трансформация МДС в острый миелоидный лейкоз диагностируется, если в пунктате костного мозга или периферической крови обнаруживается более 20% бластных клеток.

Динамическое наблюдение

Учитывая хроническое течение миелодиспластического синдрома и высокий риск его злокачественной трансформации, всем больным рекомендуется постоянное динамическое наблюдение у гематолога на протяжении всей жизни. Частота визитов к врачу и перечень диагностических исследований устанавливаются индивидуально для каждого пациента, исходя из варианта МДС, клинического течения заболевания, возраста и наличия сопутствующих патологий.

Цель динамического наблюдения — своевременное выявление прогрессирования заболевания и возможных осложнений, что позволяет вовремя скорректировать тактику лечения и предотвратить нежелательные исходы.

Прогноз

Из-за развития цитопенических синдромов, особенно при значительном снижении уровня тромбоцитов, МДС может представлять угрозу для жизни. Однако основной опасностью МДС остается риск его трансформации в острый лейкоз. Для оценки продолжительности жизни и вероятности злокачественного перерождения используются две основные шкалы: Международная прогностическая система оценки (IPSS) и шкала Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Обе шкалы основаны на балльной системе, которая учитывает кариотип, наличие цитопении (в шкале IPSS) или выраженность анемии (в шкале ВОЗ), а также процент бластных клеток в костном мозге.
На основании суммы баллов определяется прогноз для пациента, а также разрабатывается стратегия лечения и динамического наблюдения.

МДС охватывает несколько различных заболеваний с разной степенью тяжести и течения. В пределах одного варианта болезни возможны разные клинические проявления. Несмотря на то, что МДС в настоящее время считается неизлечимым заболеванием, своевременное обращение за медицинской помощью, правильная терапия и регулярное динамическое наблюдение могут предотвратить злокачественную трансформацию и позволить контролировать течение болезни, обеспечивая пациенту долгую жизнь с минимальными нарушениями её качества.

Список литературы:

1. Миелодиспластический синдром. Клинические рекомендации Ассоциации Онкологов России, 2019.
2. Миелодиспластический синдром у взрослых. Клинические рекомендации Национального гематологического общества, 2014.
3. Усс А.Л. Миелодиспластический синдром: классификация, прогноз, лечение. Проблемы здоровья и экологии. С.57-62.
4. Косанова А.К. и соавт. Рефрактерные анемии и цитопении как диагностические критерии при миелодиспластических синдромах. Вестник КазНМУ, 2015, № 1. С. 131-133.
5. Кохно А.В. и соавт. Миелодиспластический синдром. Клиническая геронтология. 2009. № 3. С. 33-46.
6. Зельцер А.Н. Миелодиспластический синдром: трудности и успехи диагностики. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2017. № 1. С. 27-37.
7. Myelodysplastic Syndromes. NCCN Guideline version 2.2020.