Ингибиторы PARP в лечении рака

Ингибиторы PARP — современная группа таргетных противоопухолевых препаратов, которые блокируют ферменты поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (poly(ADP-ribose) polymerase, сокращенно PARP). Эти ферменты участвуют в репарации поврежденной ДНК. Под действием ингибиторов PARP этот процесс нарушается, в генах возникают критические повреждения, и опухолевые клетки погибают.

Фактически вещества, обладающие свойствами ингибиторов PARP, были открыты еще в 1971 году. Но они оказались не очень эффективными и вызвали слишком много побочных эффектов. Первый препарат, одобренный американским управлением FDA, вошел в клиническую практику только в 2014 году. В настоящее время ингибиторы PARP применяются для лечения рака яичников и маточных труб, молочной железы, простаты, поджелудочной железы и злокачественных опухолей брюшины. Кроме того, ведутся клинические испытания, чтобы проверить, насколько эти препараты эффективны при других онкологических заболеваниях.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Какие функции выполняет белок PARP, и почему он важен для раковых клеток?

PARP — это семейство белков-ферментов, которые выполняют в клетках различные функции. Они участвуют в регуляции преобразовании структуры хромосом, транскрипции (перенос генетической информации с ДНК на РНК, чтобы в дальнейшем синтезировался белок), репликации (удвоении ДНК), рекомбинации (обмен участками ДНК между хромосомами), репарации («починке») поврежденной ДНК. Именно последняя функция в этом списке сильнее всего интересует ученых, которые занимаются разработкой противоопухолевых препаратов.

Семейство PARP включает 18 белков. Лучше всего изучен PARP-1. Впервые упоминания о нем в научной литературе появились еще в 1963 году. В 1980 году ученые предположили, что, влияя на PARP-1, можно повысить эффективность некоторых химиопрепаратов.

Несмотря на то, что ДНК во время деления клеток в теле человека копируется с высокой точностью, периодически возникают ошибки, поломки. На этот случай природой предусмотрены специальные системы репарации поврежденного генетического материала. У человека работает шесть таких систем:

1. Эксцизионная репарация оснований (base excision repair, BER) — устранение неправильных отдельных «букв» генетического кода или коротких участков ДНК, состоящих из нескольких букв.
2. Эксцизионная репарация нуклеотидов (nucleotide Excision Repair, NER) — исправление более длинных поврежденных участков ДНК. Эта система «вырезает» неправильный участок в одной цепочке ДНК, а затем синтезирует его снова на матрице второй цепочки.
3. Репарация однонитевых разрывов (single-strand break repair, SSBR) — «сшивание» ДНК, в одной из двух цепочек которой произошел разрыв.
4. Репарация путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination, HR) — метод починки ДНК, в которой разорвались обе цепочки. Все хромосомы в клетках человека представлены двумя копиями. Когда в одной из них происходит двухцепочечный разрыв, она использует свою «сестру» как шаблон, чтобы восстановить генетический материал.
5. Негомологичное соединение концов (non-homologous end joining, NHEJ) — механизм, который просто соединяет концы ДНК при двухцепочечных разрывах, без гомологичной рекомбинации. Это менее точный метод репарации, после него могут теряться некоторые «буквы» генетического кода, возникать другие нарушения.
6. Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов (мисмэтч репарация, mismatch repair — MMR) — система, которая находит и устраняет несоответствия в генетическом коде.

Ферменты PARP-1 и PARP-2 играют важную роль в первом из перечисленных путей — эксцизионной репарации оснований. Белок PARP умеет обнаруживать разрыв одной цепочки ДНК, прикрепляется к ней в этом месте и заставляет работать другие ферменты репарации. Но этот процесс требует затрат энергии. Если PARP-1 активируется слишком сильно, например, при выраженных повреждениях ДНК и во время кислородного голодания, то энергетические ресурсы клетки истощаются, и она погибает.

Кроме того, существуют доказательства, что PARP принимают участие в восстановлении ДНК при разрыве обеих ее цепочек.

Как работают ингибиторы PARP?

При раке нередко возникают мутации в генах, которые кодируют белки, отвечающие за репарацию ДНК. Если в раковых клетках перестает работать хотя бы одна из шести систем репарации — эта особенность становится их ахиллесовой пятой. Стоит заблокировать еще один путь репарации с помощью лекарств — и повреждения ДНК достигают критического уровня, опухолевая клетка погибает. На этом и основано применение препаратов из группы ингибиторов PARP.

В 2005 году появились первые сообщения о том, что подавление функции PARP в клетках с мутациями в генах BRCA приводит к их гибели. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, которые играют важную роль в пути репарации ДНК под номером 4 в нашем списке: репарации путем гомологичной рекомбинации. Если в этих генах возникают мутации (они бывают наследственными и приобретенными), то восстановление ДНК нарушается. С одной стороны, из-за этого в нормальной клетке накапливаются мутации, которые могут превратить ее в раковую. В то же время, если в раковых клетках заблокировать еще один путь репарации, то мутации накапливаются еще быстрее и становятся смертельными для клетки.

В настоящее время считается, что ингибиторы PARP работают против рака именно так — подавляют репарацию ДНК. В итоге одноцепочечные разрывы сохраняются, превращаются в двухцепочечные, а они тоже не устраняются, потому что не работает система гомологичной рекомбинации из-за мутации в гене BRCA.

Известны два механизма, с помощью которых могут работать ингибиторы PARP:

• связываются с ферментом PARP и блокируют его активность;
• вмешиваются, когда фермент уже соединился с ДНК, и переводят его в неактивную форму.

При каких злокачественных опухолях применяют ингибиторы PARP?

С появлением ингибиторов PARP наступила новая эра в лечении рецидивирующего и распространенного рака яичников. В первую очередь речь идет о злокачественных опухолях с наследственными и соматическими (приобретенными) мутациями в генах BRCA, так как в них уже есть одна поломка механизмов репарации ДНК.

Также ингибиторы PARP были одобрены и успешно применяются при следующих злокачественных опухолях:

• рак маточных труб;
• первичный рак брюшины;
• рак молочной железы;
• рак предстательной железы.

Представители группы

Олапариб (Линпарза) стал первым препаратом из группы ингибиторов PARP, зарегистрированным в 2014 году американским управлением FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Изначально препарат был одобрен для лечения рака яичников с мутациями в генах BRCA. Со временем список показаний к его применению расширился. На данный момент он включает:

• рецидив рака яичников, маточных труб и первичных опухолей брюшины, если до этого наблюдался полный или частичный ответ на лечение химиопрепаратами из группы препаратов платины;
• распространенный рак яичников с мутациями в генах BRCA — в качестве лечения первой линии или после химиотерапии, самостоятельно или в сочетании с другими препаратами (бевацизумаб);
• HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с мутациями в генах BRCA, после курса химиотерапии;
• метастатический рак поджелудочной железы с мутациями в генах BRCA, если до этого как минимум в течение 16 недель заболевание не прогрессировало на фоне химиотерапии;
• кастрационно-резистентный рак предстательной железы с мутациями в генах гомологичной рекомбинации.

Рукапариб (Рубрака) во многом похож на олапариб. FDA разрешило его применение при раке яичников в рамках процедуры ускоренного одобрения лекарственных препаратов в 2016 году. В настоящее время его применяют при распространенном и рецидивирующем эпителиальном раке яичников, маточных труб и первичных злокачественных опухолях брюшины, чувствительных к препаратам платины и несущих мутации в генах BRCA. В 2020 году рукапариб был одобрен для лечения кастрационно-резистентного метастатического рака простаты с мутациями в генах BRCA.

Нирапариб (Зеджула) стал третьим препаратом из группы ингибиторов PARP, одобренных FDA. Он применяется на территории США и Европейского союза с 2017 года. Показанием к применению является лечение распространенного и рецидивирующего рака яичников, маточных труб и первичных опухолей брюшины, чувствительных к препаратам платины.

Талазопариб (Талценна) отличается от всех предыдущих препаратов тем, что он пока еще не одобрен для применения при раке яичников. Его используют при HER2-отрицательном метастатическом и местно-распространенном раке молочной железы с наследственными мутациями в генах BRCA. Талазопариб был одобрен FDA в 2018 году, регулирующими органами Европы — в 2019 году.

Возможные побочные эффекты

Таргетная терапия в целом переносится пациентами лучше, чем классическая химиотерапия. Тем не менее, таргетные препараты, в том числе ингибиторы PARP, тоже могут вызывать некоторые побочные эффекты. Наиболее распространенные из них:

• побочные эффекты, вызванные воздействием на красный костный мозг и уменьшением количества клеток крови: анемия, повышенная уязвимость к инфекциям, повышенная кровоточивость;
• тошнота;
• чувство усталости;
• диарея;
• расстройства пищеварения;
• изменение чувства вкуса;
• головные боли, головокружения;
• нарушение функции печени и почек.

Эти побочные эффекты возникают не у всех пациентов, зачастую они выражены не сильно. Чтобы вовремя обнаружить нарушения и принять необходимые меры, во время курса лечения периодически проводят контрольные обследования, пациентам назначают анализы крови.

Другая проблема — устойчивость злокачественной опухоли к ингибиторам PARP. Это явление возникает при любой противоопухолевой терапии. Препараты в первую очередь уничтожают «слабые» раковые клетки, но «сильные» выживают, в них возникают новые мутации, и со временем лекарство перестает на них действовать. Вопросы устойчивости к ингибиторам PARP в настоящее время активно изучаются. Известно, что опухолевые клетки приспосабливаются выживать в присутствии этих препаратов многими способами. Выделяют два основных механизма (хотя, есть и другие, менее изученные):

• восстановление репарации путем гомологичной рекомбинации, которая была «поломана» в результате мутаций в генах BRCA;
• стабилизация репликационной вилки — участка, в котором две цепочки ДНК рассоединяются, когда происходит ее удвоение.

Так выглядит репликационная вилка. Справа находится исходная часть ДНК. Слева она разделилась на две цепочки, и на каждой из них синтезируется новая цепочка — из них образуются две новые молекулы ДНК. Стабилизации вилки репликации является одним из механизмов устойчивости раковых клеток к ингибиторам PARP.

При запущенном раке лечение ингибиторами PARP проводят до тех пор, пока не разовьется устойчивость, либо пока они не начнут вызывать серьезные побочные эффекты. В настоящее время ученые продолжают изучать механизмы развития резистентности рака к противоопухолевым препаратам, чтобы научиться профилактировать ее и повысить эффективность лечения.

Взгляд в будущее: перспективы применения ингибиторов PARP в онкологии

В настоящее время проводятся клинические исследования, в которых изучают эффективность ингибиторов PARP при раке легкого, поджелудочной железы, головы и шеи, желудка и пищевода, шейки матки, почек, мочевого пузыря, некоторых опухолях головного мозга. Кроме того, ведутся разработки новых препаратов из этой группы, некоторые из них уже завершили тестирование на животных и перешли на стадию клинических испытаний. Изучается эффективность и безопасность применения ингибиторов PARP в сочетании с химиопрепаратами, иммунопрепаратами.

Врачи федеральной сети клиник экспертной онкологии «Евроонко» постоянно отслеживают ход клинических испытаний. Мы оперативно узнаём о регистрации в России новых противоопухолевых препаратов, расширении показаний к применению уже зарегистрированных. В наших клиниках пациенты могут получить лечение всеми оригинальными противоопухолевыми препаратами новейших поколений в соответствии с актуальными версиями международных протоколов, рекомендациями авторитетных онкологических сообществ.

Список литературы:

1. Feiyue Zheng, Yi Zhang, Shuang Chenc, Xiang Weng, Yuefeng Rao, Hongmei Fang. Mechanism and current progress of Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors in the treatment of ovarian cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 123, March 2020, 109661.
2. Alice Chen. PARP inhibitors: its role in treatment of cancer. Chin J Cancer. 2011 Jul; 30(7): 463–471.
3. Julio C. Morales, Longshan Li, Farjana J. Fattah, Ying Dong, Erik A. Bey, Malina Patel, Jinming Gao, and David A. Boothman. Review of Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Mechanisms of Action and Rationale for Targeting in Cancer and Other Diseases.
4. Esha Sachdev, Roya Tabatabai, Varun Roy, B J Rimel, Monica M Mita. PARP Inhibition in Cancer: An Update on Clinical Development. Target Oncol. 2019 Dec;14(6):657-679. doi: 10.1007/s11523-019-00680-2.
5. Ming Yi, Bing Dong, Shuang Qin, Qian Chu, Kongming Wu & Suxia Luo. Advances and perspectives of PARP inhibitors.
6. Румянцев А. А. Эволюция ингибиторов PARP: на какой ступени мы стоим? RosOncoWeb, новости онкологии.
7. PARP inhibitors. Cancer Research UK.
8. Guo-Min Li. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell Res 18, 85–98 (2008). https://doi.org/10.1038/cr.2007.115
9. olaparib (Rx). Medscape.
10. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата Линпарза. АстраЗенека.
11. Препарат олапариб зарегистрирован в США для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутацией в генах гомологичной рекомбинации. AstraZeneca.
12. ЛИНПАРЗА (ОЛАПАРИБ) ОДОБРЕНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МУТАЦИЕЙ BRCA1/2. Качественная клиническая практика.
13. rucaparib (Rx). Medscape.
14. Rucaparib. U. S. Food & Drug Administration.
15. With Two FDA Approvals, Prostate Cancer Treatment Enters the PARP Era. National Cancer Institute.
16. niraparib (Rx). Medscape.
17. FDA approves niraparib for first-line maintenance of advanced ovarian cancer. U. S. Food & Drug Administration.
18. FDA approves talazoparib for gBRCAm HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. U. S. Food & Drug Administration.