Клетки-каннибалы против рака

Около 25 лет назад ученые обнаружили одно загадочное клеточное явление, но только сейчас, похоже, удалось раскрыть его суть и механизмы. Эксперименты на плодовых мушках, мышах и исследования с участием людей показали, что существуют клетки-каннибалы, способные приводить к редкому типу иммунодефицита. Но при определенных условиях этих «плохишей» можно обратить на пользу и заставить бороться со злокачественными опухолями.

Ученые из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре (University of California, Santa Barbara, США) объединили результаты ранее проведенных исследований и недавно поделились результатами. В настоящее время работа продолжается: исследователи более подробно изучают механизмы открытого явления и пытаются понять, как его можно наиболее эффективно использовать в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Загадка древнего гена

В хромосомах людей есть ген под названием Rac. Эволюционно он возник очень давно, поэтому ученые сразу предположили, что этот ген выполняет какую-то крайне важную функцию.

Действительно, белки Rac участвуют в построении цитоскелета — внутреннего каркаса клеток. Он состоит из нитей и за счет своих свойств помогает клеткам сохранять определенную форму или изменять ее, когда это необходимо.

В 1996 году, во время экспериментов над плодовыми мушками, ученые также обнаружили, что Rac играет важную роль в клеточном движении. С тех пор он рассматривается фактически как универсальный регулятор перемещений клеток в организме разных животных.

В 1990-х годах также было замечено, что гиперактивная форма гена Rac1, возникая всего в нескольких клетках яиц плодовых мушек, приводит к разрушению всей ткани. Специалист в области клеточной биологии Дениз Монтелл (Denise Montell), руководившая исследованием, рассказывает:

Повышенная активность гена Rac всего в 6–8 клетках уничтожает полностью ткань, в состав которой входит 900 клеток. Мы не могли решить эту загадку в течение 25 лет.

Несколько лет назад удалось обнаружить, что к уничтожению ткани приводит «поедание» одних клеток другими — так называемый клеточный каннибализм. При естественном развитии яиц плодовых мушек есть этап, на котором определенные клетки «пожирают» соседние, потому что те становятся ненужными. На самом деле клеточный каннибализм — весьма распространенное явление. Например, таким способом в организме человека ежесекундно утилизируются миллионы отживших свое эритроцитов.

Роль гена Rac в том, что он помогает клетке как бы обхватить и поглотить свою жертву. Узнав об этом, ученые сразу заинтересовались: может ли повышенная активность гена усилить клеточный каннибализм? В самом деле, такое явление наблюдается. Но чтобы оно произошло, нужен еще один белок — рецептор, с помощью которого клетка-каннибал распознает свою цель и «нападет» на нее.

Когда исследователи нашли и заблокировали этот рецептор в яйцах плодовых мушек, то клетки с мутантным геном Rac1 больше не смогли поедать своих соседей.

Читайте также о том, как работают противораковые вакцины с прицельным действием, в реализации эффектов которых участвуют макрофаги.

Загадочное иммунодефицитное состояние

Примерно в то же время, когда одни ученые экспериментировали с плодовыми мушками, другие провели весьма интересное исследование и опубликовали его результаты в журнале Blood. У трех людей, не являющихся родственниками, с рецидивирующими мутациями был обнаружен один и тот же мутантный вариант гена Rac2.

Данная мутация лишь слегка активировала ген, но этого оказывалось достаточно, чтобы у человека возникали множественные инфекции, и ему потребовалась трансплантация красного костного мозга.

Анализы показали, что у этих людей отсутствуют T-клетки, представляющие собой важный компонент иммунной системы. Когда ученые искусственно вызвали мутацию Rac2 у лабораторных мышей, то у тех тоже пропали T-лимфоциты.

Дальнейшие исследования показали, что T-клетки с гиперактивным Rac2 успешно развиваются в костном мозге, затем мигрируют в тимус (вилочковую железу), а там загадочным образом исчезают. При этом у тех же пациентов были обнаружены очень крупные нейтрофилы — разновидность лейкоцитов, выполняющих в том числе функцию фагоцитов («клеток-пожирателей»). Создавалось ощущение, что эти нейтрофилы сильно «переедают», и в норме такого быть не должно.

Подозрения подтвердились во время экспериментов. Когда макрофаги с мутацией Rac2 смешивали «в пробирке» с T-клетками, то первые начинали активно поедать вторых. Таким образом, открытие, сделанное на плодовых мушках, помогло раскрыть причину редкого заболевания у людей.

Как это способно помочь в борьбе с раком?

Новый виток в этой истории произошел в 2020 году, когда ученые предложили использовать клетки-макрофаги в борьбе с онкологическими заболеваниями. Этот метод лечения получил название CAR-M терапия. Если добавить к макрофагу химерный рецептор CAR, то он сможет распознавать и пожирать раковые клетки.

Если заставить макрофаги более активно поглощать злокачественные клетки, то это повысит эффективность лечения. Ученые подумали: а почему бы не использовать для этого мутантный ген Rac2?

Во время эксперимента исследователи вырастили макрофаги из клеток костного мозга здоровых мышей и мутантных с измененным геном Rac2. В каждой из этих групп на поверхность клеток помещали либо «рецептор-пустышку», либо CAR, распознающий B-лимфоциты. Как и ожидалось, макрофаги с рецептором CAR поглощали B-лимфоциты активнее, чем их собраться с «рецептором-пустышкой». Но если в макрофагах присутствовал и рецептор CAR, и мутация Rac2, то они пожирали B-клетки еще в два раза активнее. Тот же эффект можно использовать и для борьбы с раковыми клетками — нужно лишь подобрать подходящий рецептор CAR.

В настоящее время CAR-M терапия уже прошла клинические испытания с участием людей и показала себя как безопасная методика. Ученые считают, что добавление к ней Rac2 повысит эффективность и не должно привести к серьезным побочным эффектам.

Это замечательный пример того, как открытия в фундаментальной биологии помогают сложить воедино интересную головоломку и найти ей применение в борьбе с такими смертельно опасными заболеваниями, как рак. Мы продолжим следить за результатами таких интересных исследований и делиться ими на нашем сайте.

Источник: sciencedaily.com.