HRR — группа генов, которые кодируют белки, ответственные за репарацию («починку») поврежденной ДНК путем гомологичной рекомендации. Таким образом, эти гены относятся к супрессорам опухолевого роста. Они «хранят» генетический материал и предотвращают мутации, способные привести к злокачественной трансформации клеток. К сожалению, иногда мутации происходят в самих этих генах. В результате возникает геномная нестабильность и повышается риск развития рака.
Анализы на мутации HRR помогают:
- Выявить носительство наследственных мутаций у здоровых людей и своевременно принять профилактические меры.
- Оценить молекулярно-генетические особенности раковых клеток и спрогнозировать их чувствительность к определенным противоопухолевым препаратам.
- Подобрать наиболее эффективную схему лечения.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Какие функции выполняют в норме гены HRR?
Англоязычная аббревиатура HRR расшифровывается как homologous recombination repair — «репарация путем гомологичной рекомбинации». Это один из механизмов восстановления поврежденной ДНК, который работает во всех известных организмах, начиная бактериями и заканчивая человеком. С помощью HRR устраняются двухцепочечные разрывы и межцепочечные сшивки ДНК после того, как произошло ее удвоение (репликация).
Репарация с помощью гомологичной рекомбинации — довольно сложный процесс, в нем принимают участие разные белки. Если коротко, то пострадавшая молекула ДНК использует другую, аналогичную ей по структуре (гомологичную) в качестве шаблона, чтобы восстановить поврежденный участок.
Общая рекомбинация с образованием двухцепочечного разрыва
Сначала между двумя молекулами ДНК происходят перекресты. Когда поврежденные участки восстанавливаются, молекулы разделяются. Гомологичная рекомбинация — довольно эффективный и точный механизм репарации. Но последовательность «ремонтной» ДНК может немного отличаться от поврежденной, потому что один и тот же ген может быть представлен разными вариантами. В этом нет ничего страшного, просто после репарации эти отличия будут унаследованы. Это как починить автомобиль с помощью качественных реплик вместо оригинальных деталей — на них нет фирменного логотипа, но они полностью подходят.
Одна ДНК «чинит» другую не сама по себе. Для этого нужны особые белки. Именно их и кодируют гены HRR. В частности, к этой группе относятся: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BIRP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L.
Самыми знаменитыми представителями из этого списка являются гены BRCA1 и BRCA2. Наследственные мутации в них связаны с повышенным риском развития рака молочной железы и некоторых других злокачественных опухолей. В свое время врачи обнаружили мутацию в этих генах у американской актрисы Анджелины Джоли, и она решила удалить молочные железы, чтобы предотвратить онкологическое заболевание.
Как происходят мутации в генах HRR, и чем это грозит?
Мутации в генах HRR бывают двух типов:
- Наследственные — присутствуют во всех клетках тела с рождения. У носителей этих генетических дефектов повышен риск развития определенных типов рака.
- Соматические — возникают только в определенных клетках тела в течение жизни.
Характер мутаций бывает разным. Например, это может быть делеция (утрата части генетического материала), инсерция (вставка лишнего фрагмента ДНК) или замена отдельных «букв» генетического кода.
В 1990 году ученые обнаружили, что гены BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. Наследственные мутации в этих генах повышают риск развития рака молочной железы, яичников, простаты, поджелудочной железы, меланомы. Вскоре стало ясно, что белки BRCA работают не в одиночку, а взаимодействуют со многими другими белками. В кодирующих их генах тоже были обнаружены наследственные мутации, связанные с определенными типами рака. Так, при дефектах в гене PALB2 риск развития злокачественных опухолей молочной железы в течение жизни составляет 50%. Мутации в гене ATM также повышают вероятность развития рака груди.
Мутации HRR и рак простаты
В марте 2019 года авторитетная американская ассоциация National Comprehensive Cancer Network (NCCN) обновила рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы. В новой редакции была отмечена важная роль генетического тестирования. Эксперты рассказали, что мутации HRR встречаются в 15–25% случаев при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты. Такие злокачественные опухоли не реагируют на кастрационную терапию (подавление выработки мужских половых гормонов), но отвечают на гормональную терапию второй линии. В обновленных рекомендациях NCCN предписывается проводить анализ на мутации HRR всем пациентам с раком предстательной железы, который распространился в регионарные лимфатические узлы или метастазировал.
Практически аналогичные рекомендации даются в клинических рекомендациях Министерства Здравоохранения РФ от 2021 года:
- Генетический анализ на наличие герминальных (наследственных) мутаций генов HRR рекомендуется для всех пациентов с местно-распространенным раком простаты и метастазами в регионарных лимфоузлах (N1).
- Исследование на соматические мутации помогает составить более полную картину по сравнению только с тестированием на герминогенные мутации.
- Исследование опухолевой ткани на наличие соматических мутаций в генах HRR методом секвенирования следующего поколения (NGS) рекомендуется для всех пациентов с метастатическим раком простаты.
Российские эксперты опираются на результаты исследования PROfound, в котором приняли участие 4425 пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты. У 27,9% из этих мужчин были обнаружены наследственные и соматические мутации HRR.
Как проводят анализы на мутации HRR?
Для исследования можно использовать кровь (в ней присутствуют клетки и их ДНК) или образцы опухолевой ткани. Допустимо исследовать гистологический материал, который был получен ранее и хранится в лаборатории, но не более пяти лет. Однако, свежие ткани более предпочтительны.
Объем анализа может быть разным. Например, в некоторых случаях врачи назначают тестирование только на мутации BRCA1 и BRCA2 или BRCA1/2 и ATM.
Важно понимать, что в крови будут обнаружены только наследственные мутации, которые присутствуют во всех клетках тела. Чтобы обнаружить соматические мутации, произошедшие только в опухолевых клетках, нужно изучить образцы опухолевой ткани. Поэтому зачастую рекомендуется отправить в лабораторию и кровь, и гистологический материал.
Выявлять изменения в генах HRR можно разными способами. Наиболее современная методика — секвенирование следующего поколения (NGS). Эта технология позволяет «прочитать» всю последовательность ДНК и обнаружить максимум ошибок.
Как мутации HRR влияют на выбор лечения?
Мутации в генах HRR могут предсказать реакцию злокачественной опухоли на те или иные виды терапии и указать на чувствительность к определенным таргетным препаратам.
Так, у пациентов с наследственными мутациями BRCA1/2 терапия препаратами платины сопровождается более хорошим объективным ответом по сравнению с таксанами при раке молочной железы (68% и 33% соответственно) и более высокими показателями общей выживаемости по сравнению с другими химиопрепаратами при раке поджелудочной железы (22 месяца и 9 месяцев соответственно).
При злокачественных опухолях с мутациями HRR успешно применяется таргетный препарат олапариб (Линпарза). Он является ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Этот фермент участвует в регуляции клеточного цикла, транскрипции и репарации ДНК. Когда олапариб блокирует PARP, в ДНК возникают повреждения, которые не могут быть исправлены, и клетка погибает.
Список показаний к терапии олапарибом довольно широк:
- Поддерживающее лечение при распространенном эпителиальном раке яичников, фаллопиевых труб и первичных опухолях брюшины с наследственными или соматическими мутациями BRCA, при полном или частичном ответе на препараты платины в качестве терапии первой линии.
- Поддерживающее лечение при рецидиве эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб и первичных опухолях брюшины, при полном или частичном ответе на препараты платины.
- Поддерживающее лечение в сочетании с бевацизумабом (Авастин) при прогрессирующем эпителиальном раке яичников, фаллопиевых труб и первичных опухолях брюшины с наследственными или соматическими мутациями BRCA, при полном или частичном ответе на препараты платины в качестве терапии первой линии.
- Лечение при метастатическом HER2-негативном раке молочной железы с наследственными мутациями BRCA, если ранее проводилась адъювантная, неоадъювантная химиотерапия, или химиотерапия по поводу метастатического рака.
- Поддерживающее лечение при метастатическом раке поджелудочной железы с мутациями BRCA, если ранее заболевание не прогрессировало минимум 16 недель на фоне химиотерапии препаратами платины.
- Лечение при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с мутациями HRR, если заболевание прогрессирует после терапии энзалутамидом или абиратероном.
Федеральная сеть клиник «Евроонко» сотрудничает с ведущими мировыми лабораториями, благодаря чему у нас есть возможность проводить все виды генетических исследований, подбирать для пациентов персонализированную терапию. В клиниках всегда в наличии оригинальные противоопухолевые препараты последних поколений.
Список литературы:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
