Мутации HRR

115191, Москва, Духовской переулок, 22Б
350015, Краснодар, Северная ул, 315
198035, Санкт-Петербург, Межевой канал, д.4, лит.А
603155, Нижний Новгород, Большая Печёрская ул., д.26

HRR — группа генов, которые кодируют белки, ответственные за репарацию («починку») поврежденной ДНК путем гомологичной рекомендации. Таким образом, эти гены относятся к супрессорам опухолевого роста. Они «хранят» генетический материал и предотвращают мутации, способные привести к злокачественной трансформации клеток. К сожалению, иногда мутации происходят в самих этих генах. В результате возникает геномная нестабильность и повышается риск развития рака.

Анализы на мутации HRR помогают:

  • Выявить носительство наследственных мутаций у здоровых людей и своевременно принять профилактические меры.
  • Оценить молекулярно-генетические особенности раковых клеток и спрогнозировать их чувствительность к определенным противоопухолевым препаратам.
  • Подобрать наиболее эффективную схему лечения.

Какие функции выполняют в норме гены HRR?

Англоязычная аббревиатура HRR расшифровывается как homologous recombination repair — «репарация путем гомологичной рекомбинации». Это один из механизмов восстановления поврежденной ДНК, который работает во всех известных организмах, начиная бактериями и заканчивая человеком. С помощью HRR устраняются двухцепочечные разрывы и межцепочечные сшивки ДНК после того, как произошло ее удвоение (репликация).

Репарация с помощью гомологичной рекомбинации — довольно сложный процесс, в нем принимают участие разные белки. Если коротко, то пострадавшая молекула ДНК использует другую, аналогичную ей по структуре (гомологичную) в качестве шаблона, чтобы восстановить поврежденный участок.

Общая рекомбинация с образованием двухцепочечного разрыва

Сначала между двумя молекулами ДНК происходят перекресты. Когда поврежденные участки восстанавливаются, молекулы разделяются. Гомологичная рекомбинация — довольно эффективный и точный механизм репарации. Но последовательность «ремонтной» ДНК может немного отличаться от поврежденной, потому что один и тот же ген может быть представлен разными вариантами. В этом нет ничего страшного, просто после репарации эти отличия будут унаследованы. Это как починить автомобиль с помощью качественных реплик вместо оригинальных деталей — на них нет фирменного логотипа, но они полностью подходят.

Одна ДНК «чинит» другую не сама по себе. Для этого нужны особые белки. Именно их и кодируют гены HRR. В частности, к этой группе относятся: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BIRP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L.

Самыми знаменитыми представителями из этого списка являются гены BRCA1 и BRCA2. Наследственные мутации в них связаны с повышенным риском развития рака молочной железы и некоторых других злокачественных опухолей. В свое время врачи обнаружили мутацию в этих генах у американской актрисы Анджелины Джоли, и она решила удалить молочные железы, чтобы предотвратить онкологическое заболевание.

Как происходят мутации в генах HRR, и чем это грозит?

Мутации в генах HRR бывают двух типов:

  • Наследственные — присутствуют во всех клетках тела с рождения. У носителей этих генетических дефектов повышен риск развития определенных типов рака.
  • Соматические — возникают только в определенных клетках тела в течение жизни.

Характер мутаций бывает разным. Например, это может быть делеция (утрата части генетического материала), инсерция (вставка лишнего фрагмента ДНК) или замена отдельных «букв» генетического кода.

В 1990 году ученые обнаружили, что гены BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. Наследственные мутации в этих генах повышают риск развития рака молочной железы, яичников, простаты, поджелудочной железы, меланомы. Вскоре стало ясно, что белки BRCA работают не в одиночку, а взаимодействуют со многими другими белками. В кодирующих их генах тоже были обнаружены наследственные мутации, связанные с определенными типами рака. Так, при дефектах в гене PALB2 риск развития злокачественных опухолей молочной железы в течение жизни составляет 50%. Мутации в гене ATM также повышают вероятность развития рака груди.

Мутации HRR и рак простаты

В марте 2019 года авторитетная американская ассоциация National Comprehensive Cancer Network (NCCN) обновила рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы. В новой редакции была отмечена важная роль генетического тестирования. Эксперты рассказали, что мутации HRR встречаются в 15–25% случаев при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты. Такие злокачественные опухоли не реагируют на кастрационную терапию (подавление выработки мужских половых гормонов), но отвечают на гормональную терапию второй линии. В обновленных рекомендациях NCCN предписывается проводить анализ на мутации HRR всем пациентам с раком предстательной железы, который распространился в регионарные лимфатические узлы или метастазировал.

Практически аналогичные рекомендации даются в клинических рекомендациях Министерства Здравоохранения РФ от 2021 года:

  • Генетический анализ на наличие герминальных (наследственных) мутаций генов HRR рекомендуется для всех пациентов с местно-распространенным раком простаты и метастазами в регионарных лимфоузлах (N1).
  • Исследование на соматические мутации помогает составить более полную картину по сравнению только с тестированием на герминогенные мутации.
  • Исследование опухолевой ткани на наличие соматических мутаций в генах HRR методом секвенирования следующего поколения (NGS) рекомендуется для всех пациентов с метастатическим раком простаты.

Российские эксперты опираются на результаты исследования PROfound, в котором приняли участие 4425 пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты. У 27,9% из этих мужчин были обнаружены наследственные и соматические мутации HRR.

Как проводят анализы на мутации HRR?

Для исследования можно использовать кровь (в ней присутствуют клетки и их ДНК) или образцы опухолевой ткани. Допустимо исследовать гистологический материал, который был получен ранее и хранится в лаборатории, но не более пяти лет. Однако, свежие ткани более предпочтительны.

Объем анализа может быть разным. Например, в некоторых случаях врачи назначают тестирование только на мутации BRCA1 и BRCA2 или BRCA1/2 и ATM.

Важно понимать, что в крови будут обнаружены только наследственные мутации, которые присутствуют во всех клетках тела. Чтобы обнаружить соматические мутации, произошедшие только в опухолевых клетках, нужно изучить образцы опухолевой ткани. Поэтому зачастую рекомендуется отправить в лабораторию и кровь, и гистологический материал.

Например, согласно результатам зарубежных исследований, при кастрационно-резистентном раке простаты мутации по крайней мере в одном гене HRR в образцах опухолевой ткани обнаруживаются у 27% пациентов, а при анализах крови — у 14%. Таким образом, на наследственные и соматические мутации приходится примерно по 50%.

Выявлять изменения в генах HRR можно разными способами. Наиболее современная методика — секвенирование следующего поколения (NGS). Эта технология позволяет «прочитать» всю последовательность ДНК и обнаружить максимум ошибок.

Как мутации HRR влияют на выбор лечения?

Мутации в генах HRR могут предсказать реакцию злокачественной опухоли на те или иные виды терапии и указать на чувствительность к определенным таргетным препаратам.

Так, у пациентов с наследственными мутациями BRCA1/2 терапия препаратами платины сопровождается более хорошим объективным ответом по сравнению с таксанами при раке молочной железы (68% и 33% соответственно) и более высокими показателями общей выживаемости по сравнению с другими химиопрепаратами при раке поджелудочной железы (22 месяца и 9 месяцев соответственно).

При злокачественных опухолях с мутациями HRR успешно применяется таргетный препарат олапариб (Линпарза). Он является ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Этот фермент участвует в регуляции клеточного цикла, транскрипции и репарации ДНК. Когда олапариб блокирует PARP, в ДНК возникают повреждения, которые не могут быть исправлены, и клетка погибает.

Список показаний к терапии олапарибом довольно широк:

  • Поддерживающее лечение при распространенном эпителиальном раке яичников, фаллопиевых труб и первичных опухолях брюшины с наследственными или соматическими мутациями BRCA, при полном или частичном ответе на препараты платины в качестве терапии первой линии.
  • Поддерживающее лечение при рецидиве эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб и первичных опухолях брюшины, при полном или частичном ответе на препараты платины.
  • Поддерживающее лечение в сочетании с бевацизумабом (Авастин) при прогрессирующем эпителиальном раке яичников, фаллопиевых труб и первичных опухолях брюшины с наследственными или соматическими мутациями BRCA, при полном или частичном ответе на препараты платины в качестве терапии первой линии.
  • Лечение при метастатическом HER2-негативном раке молочной железы с наследственными мутациями BRCA, если ранее проводилась адъювантная, неоадъювантная химиотерапия, или химиотерапия по поводу метастатического рака.
  • Поддерживающее лечение при метастатическом раке поджелудочной железы с мутациями BRCA, если ранее заболевание не прогрессировало минимум 16 недель на фоне химиотерапии препаратами платины.
  • Лечение при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с мутациями HRR, если заболевание прогрессирует после терапии энзалутамидом или абиратероном.

Федеральная сеть клиник «Евроонко» сотрудничает с ведущими мировыми лабораториями, благодаря чему у нас есть возможность проводить все виды генетических исследований, подбирать для пациентов персонализированную терапию. В клиниках всегда в наличии оригинальные противоопухолевые препараты последних поколений.

Запись на консультацию круглосуточно
+7 (495) 151-14-53+7 (861) 238-70-54+7 (812) 604-77-928 800 100 14 98

Список литературы:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.cancergenome.ru/

https://www.pharmjournal.ru/

https://www.astrazeneca.ru/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

https://www.nature.com/

https://www.youtube.com/

https://link.springer.com/

https://www.cancernetwork.com/

http://cr.rosminzdrav.ru/

https://reader.elsevier.com/

http://www.urotoday.ru/

Лечение пациентов проводится в соответствии со стандартами и рекомендациями наиболее авторитетных онкологических сообществ. «Евроонко» является партнёром Фонда борьбы с раком. ВНИМАНИЮ ПАЦИЕНТОВ: Рекомендации по лечению даются только после консультации у специалиста. Ваши персональные данные обрабатываются на сайте в целях его корректного функционирования. Если вы не согласны с обработкой ваших персональных данных, просим вас покинуть сайт. Оставаясь на сайте, вы даёте согласие на обработку ваших персональных данных.

1 2

Политика конфиденциальности © ООО «Центр инновационных медицинских технологий». 2012 - 2021
Товарный знак зарегистрирован. Все права защищены. Незаконное использование преследуется по закону.

1 2 3 4
Содержание данного интернет ресурса (сайт https://www.euroonco.ru/), включая любую информацию и результаты интеллектуальной деятельности, защищены законодательством Российской Федерации и международными соглашениями. Любое использование, копирование, воспроизведение или распространение любой размещенной информации, материалов и (или) их частей не допускается без предварительного получения согласия правообладателя и влечет применение мер ответственности.
Сведения и материалы, размещенные на сайте , подготовлены исключительно в информационных целях и не являются медицинской консультацией или заключением. Авторы информационных материалов сайта не могут гарантировать применимость такой информации для целей третьих лиц и не несут ответственности за решения третьих лиц и связанные с ними возможные прямые или косвенные потери и/или ущерб, возникшие в результате использования информации или какой-либо ее части, содержащейся на сайте.

Сайт использует файлы cookies для правильного функционирования, индивидуального подбора контента в социальных сетях и сбора анонимной статистики о пользователях с помощью систем аналитики для повышения удобства использования. Оставаясь на сайте, вы соглашаетесь с правилами использования файлов cookies.

Принять и закрыть

Нажимая на кнопку "Отправить", я даю согласие на обработку персональных данных

Нажимая на кнопку "Отправить", я даю согласие на обработку персональных данных

Ваш регион

Москва Выбрать другойДа, всё верно

Выберите город

  • Москва
  • Санкт-Петербург
  • Краснодар
  • Нижний Новгород
  • Самара
8 (495) 106-26-38 8 (812) 604-75-19 8 (861) 238-70-66 +7 (812) 604-34-46 +7 (812) 606-73-49 +7 (812) 612-01-65
Как доехать