RAS — семейство белков, которые являются важными звеньями в передаче молекулярных сигналов внутри клетки. Их основная роль состоит в регуляции клеточных делений. Некоторые мутации приводят к их постоянной активации, и это способствует росту, метастазированию злокачественной опухоли. Аббревиатура RAS расшифровывается как Retrovirus Associated DNA Sequences — «последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом». Гены Ras были так названы, потому что их роль впервые изучили в злокачественных опухолях, развившихся после заражения вирусом саркомы из семейства ретровирусов.
На данный момент ученым уже более 30 лет известно, что мутации RAS встречаются почти при трети онкологических заболеваний у человека. Например, их частота высока при раке толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, легких.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Какие функции выполняют белки RAS?
Семейство RAS включает три гена: KRAS, NRAS и HRAS. Гены HRAS и KRAS были идентифицированы в качестве онкогенов в 80-х годах прошлого столетия в опухолях у мышей после заражения вирусом саркомы Кирстен и Харви. Отсюда, соответственно, латинские буквы K и H в начале их названий. Ген NRAS был впервые идентифицирован в клетках нейробластомы — злокачественной опухоли из незрелых нервных клеток-нейробластов.
Ген KRAS кодирует два типа одноименных белков — A и B. Гены NRAS и HRAS кодируют по одному варианту белков. Все эти белки являются мембраносвязанными, они находятся внутри клетки и являются частью каскада биохимических реакций, запускающегося при активации белка-рецептора EGFR.
EGFR — рецептор эпидермального фактора роста. Этот белок встроен в клеточную мембрану. Он работает как молекулярная антенна: принимает сигналы извне и передает их внутрь клетки. Когда EGFR активируется, он запускает каскад биохимических реакций. Сбой в этих сигнальных путях играет огромную роль в развитии и прогрессировании злокачественных опухолей.
В норме каскад EGFR регулирует репликацию (синтез копий) ДНК, размножение и гибель клеток. Когда он постоянно активируется, клетки начинают бесконтрольно делиться, приобретают способность к инвазии (вторжению в окружающие ткани), метастазированию (миграции в организме с образованием вторичных очагов в различных органах). Причины активации сигнального пути бывают разными:
- мутации, которые приводят к увеличению количества рецепторов EGFR на поверхности клетки;
- мутации, которые меняют структуру EGFR и переводят его в постоянное активное состояние;
- изменения в генах, кодирующих другие звенья каскада, в результате чего он активируется вне зависимости от состояния EGFR.
Мутации RAS относятся к третьей категории.
Каскад EGFR, молекулы, которые принимают в нем участие, и роль белков RAS.
По своей природе белки RAS являются ГТФ-азами. Они способны связывать энергетическую молекулу гуанозинтрифосфат и работают как переключатели. В норме большая часть этих белков находится в неактивной, ГДФ(гуанозиндифосфат)-связанной форме. Это состояние «выкл». При активации EGFR RAS переходят в активную — ГТФ-связанную — форму. Сигнальный путь начинает работать, и в клетке происходят соответствующие события. Затем ГТФ-связанная форма переходит обратно в ГДФ-связанную, и сигнал прерывается.
При определенных мутациях белки RAS постоянно находятся во «включенном» состоянии. Их можно сравнить с автомобилем, в котором педаль «газа» заклинило, а педаль «тормоза» перестала работать. Клетке больше не нужны сигналы извне — она сама себе дает команду постоянно размножаться.
Как происходят мутации, и чем это грозит?
Для генов Ras наиболее характерны точечные мутации, когда в генетическом коде меняется одна «буква». Даже такая небольшая «опечатка» может привести к изменению структуры и функции белка.
Например, на данный момент описано более 3000 разных точечных мутаций в гене KRAS. В 82% случаев они находятся в 12 кодоне, 17% — в 13 кодоне.
Анализы на мутации RAS играют важную роль в лечении онкологических заболеваний, так как от этого зависит, как злокачественная опухоль будет реагировать на таргетную терапию. В настоящее время существуют препараты, которые блокируют рецептор EGFR, например, цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс). Они помогают существенно повысить выживаемость среди пациентов с запущенным раком толстой кишки, но только в случаях, когда отсутствуют мутации KRAS. На терапию этими препаратами хорошо отвечают 33% пациентов без мутации KRAS и только 3% с мутацией. Эксперты из американского общества клинической онкологии (ASCO) рекомендуют применять ингибиторы EGFR при метастатическом колоректальном раке только у пациентов без мутации KRAS.
Таким образом, анализ на мутации RAS помогает онкологу правильно спланировать дальнейшую тактику лечения.
С какими онкологическими заболеваниями связаны мутации RAS?
Мутации RAS с разной частотой встречаются при различных типах злокачественных опухолей. Причем, при тех или иных типах рака преобладают разные мутации. Чаще всего нарушения встречаются в гене KRAS — в 22% злокачественных новообразований, а мутации в HRAS и NRAS — в 3% и 8% соответственно.
Мутации KRAS наиболее распространены при раке толстой кишки и поджелудочной железы, а N-Ras преобладают при злокачественных заболеваниях крови.
| Рак надпочечников | |||
| Рак желчных протоков | |||
| Злокачественные опухоли костей | |||
| Рак молочной железы | |||
| Опухоли центральной нервной системы | |||
| Рак шейки матки | |||
| Рак тела матки (рак эндометрия) | |||
| Лейкозы и лимфомы | |||
| Рак почки | |||
| Рак толстой кишки | |||
| Рак печени | |||
| Рак легкого | |||
| Рак пищевода | |||
| Рак яичника | |||
| Рак поджелудочной железы | |||
| Рак простаты | |||
| Рак слюнной железы | |||
| Рак кожи | |||
| Рак тонкой кишки | |||
| Рак желудка | |||
| Рак яичка | |||
| Опухоли тимуса (вилочковой железы) | |||
| Рак щитовидной железы | |||
| Рак верхних отделов пищеварительного тракта | |||
| Рак уретры (мочеиспускательного канала) |
Мутации RAS при раке толстой кишки
В 90% случаев при колоректальном раке мутации RAS представлены точечными изменениями в генах KRAS и NRAS в последовательностях, кодирующих аминокислоты в 12 и 13 позициях белка. В обеих этих позициях находится аминокислота глицин, молекула которой не имеет боковых ответвлений. Из-за мутации ее место занимают аминокислоты с боковыми цепями. В итоге меняется пространственная структура всего белка. Его активная ГТФ-связанная форма больше не может инактивироваться.
Анализ на мутации RAS проводят перед назначением ингибиторов EGFR. Если результат положительный, то эти препараты будут неэффективны, и они противопоказаны. Кроме того, мутация KRAS негативно влияет на течение колоректального рака и прогноз для пациента. Такой рак чаще распространяется в регионарные лимфатические узлы, метастазирует.
Также анализ на мутации RAS рекомендуется выполнять пациентам с немелкоклеточным раком легкого перед проведением таргетной терапии препаратами гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева).
Как выявляют мутации RAS?
Для анализа можно использовать парафиновый блок опухолевой ткани, фиксированной формалином, или срезы опухолевой ткани в парафине, или свежезамороженную опухолевую ткань. Мутации ROS определяют методом секвенирования — технологии, позволяющей «прочитать» последовательность ДНК и обнаружить в ней ошибки.
Федеральная сеть клиник «Евроонко» сотрудничает с ведущими российскими и зарубежными лабораториями. У нас есть возможность провести любые генетические исследования и подобрать для пациента наиболее эффективную, персонализированную терапию. В наших клиниках всегда в наличии оригинальные противоопухолевые препараты последних поколений, врачи готовы немедленно приступить к лечению.
