Мутации RAS: KRAS, NRAS и HRAS

115191, Москва, Духовской переулок, 22Б
350015, Краснодар, Северная ул, 315
198035, Санкт-Петербург, Межевой канал, д.4, лит.А
603155, Нижний Новгород, Большая Печёрская ул., д.26

RAS — семейство белков, которые являются важными звеньями в передаче молекулярных сигналов внутри клетки. Их основная роль состоит в регуляции клеточных делений. Некоторые мутации приводят к их постоянной активации, и это способствует росту, метастазированию злокачественной опухоли. Аббревиатура RAS расшифровывается как Retrovirus Associated DNA Sequences — «последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом». Гены Ras были так названы, потому что их роль впервые изучили в злокачественных опухолях, развившихся после заражения вирусом саркомы из семейства ретровирусов.

На данный момент ученым уже более 30 лет известно, что мутации RAS встречаются почти при трети онкологических заболеваний у человека. Например, их частота высока при раке толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, легких.

Какие функции выполняют белки RAS?

Семейство RAS включает три гена: KRAS, NRAS и HRAS. Гены HRAS и KRAS были идентифицированы в качестве онкогенов в 80-х годах прошлого столетия в опухолях у мышей после заражения вирусом саркомы Кирстен и Харви. Отсюда, соответственно, латинские буквы K и H в начале их названий. Ген NRAS был впервые идентифицирован в клетках нейробластомы — злокачественной опухоли из незрелых нервных клеток-нейробластов.

Ген KRAS кодирует два типа одноименных белков — A и B. Гены NRAS и HRAS кодируют по одному варианту белков. Все эти белки являются мембраносвязанными, они находятся внутри клетки и являются частью каскада биохимических реакций, запускающегося при активации белка-рецептора EGFR.

EGFR — рецептор эпидермального фактора роста. Этот белок встроен в клеточную мембрану. Он работает как молекулярная антенна: принимает сигналы извне и передает их внутрь клетки. Когда EGFR активируется, он запускает каскад биохимических реакций. Сбой в этих сигнальных путях играет огромную роль в развитии и прогрессировании злокачественных опухолей.

В норме каскад EGFR регулирует репликацию (синтез копий) ДНК, размножение и гибель клеток. Когда он постоянно активируется, клетки начинают бесконтрольно делиться, приобретают способность к инвазии (вторжению в окружающие ткани), метастазированию (миграции в организме с образованием вторичных очагов в различных органах). Причины активации сигнального пути бывают разными:

  1. мутации, которые приводят к увеличению количества рецепторов EGFR на поверхности клетки;
  2. мутации, которые меняют структуру EGFR и переводят его в постоянное активное состояние;
  3. изменения в генах, кодирующих другие звенья каскада, в результате чего он активируется вне зависимости от состояния EGFR.

Мутации RAS относятся к третьей категории.

Каскад EGFR, молекулы, которые принимают в нем участие, и роль белков RAS.

По своей природе белки RAS являются ГТФ-азами. Они способны связывать энергетическую молекулу гуанозинтрифосфат и работают как переключатели. В норме большая часть этих белков находится в неактивной, ГДФ(гуанозиндифосфат)-связанной форме. Это состояние «выкл». При активации EGFR RAS переходят в активную — ГТФ-связанную — форму. Сигнальный путь начинает работать, и в клетке происходят соответствующие события. Затем ГТФ-связанная форма переходит обратно в ГДФ-связанную, и сигнал прерывается.

При определенных мутациях белки RAS постоянно находятся во «включенном» состоянии. Их можно сравнить с автомобилем, в котором педаль «газа» заклинило, а педаль «тормоза» перестала работать. Клетке больше не нужны сигналы извне — она сама себе дает команду постоянно размножаться.

Как происходят мутации, и чем это грозит?

Для генов Ras наиболее характерны точечные мутации, когда в генетическом коде меняется одна «буква». Даже такая небольшая «опечатка» может привести к изменению структуры и функции белка.

Например, на данный момент описано более 3000 разных точечных мутаций в гене KRAS. В 82% случаев они находятся в 12 кодоне, 17% — в 13 кодоне.

Анализы на мутации RAS играют важную роль в лечении онкологических заболеваний, так как от этого зависит, как злокачественная опухоль будет реагировать на таргетную терапию. В настоящее время существуют препараты, которые блокируют рецептор EGFR, например, цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс). Они помогают существенно повысить выживаемость среди пациентов с запущенным раком толстой кишки, но только в случаях, когда отсутствуют мутации KRAS. На терапию этими препаратами хорошо отвечают 33% пациентов без мутации KRAS и только 3% с мутацией. Эксперты из американского общества клинической онкологии (ASCO) рекомендуют применять ингибиторы EGFR при метастатическом колоректальном раке только у пациентов без мутации KRAS.

Таким образом, анализ на мутации RAS помогает онкологу правильно спланировать дальнейшую тактику лечения.

С какими онкологическими заболеваниями связаны мутации RAS?

Мутации RAS с разной частотой встречаются при различных типах злокачественных опухолей. Причем, при тех или иных типах рака преобладают разные мутации. Чаще всего нарушения встречаются в гене KRAS — в 22% злокачественных новообразований, а мутации в HRAS и NRAS — в 3% и 8% соответственно.

Мутации KRAS наиболее распространены при раке толстой кишки и поджелудочной железы, а N-Ras преобладают при злокачественных заболеваниях крови.

 
Частота мутаций KRAS
Частота мутаций NRAS
Частота мутаций HRAS
Рак надпочечников
<1%
4%
<1%
Рак желчных протоков
31%
1%
-
Злокачественные опухоли костей
1%
-
2%
Рак молочной железы
4%
2%
<1%
Опухоли центральной нервной системы
<1%
<1%
-
Рак шейки матки
7%
2%
9%
Рак тела матки (рак эндометрия)
14%
<1%
1%
Лейкозы и лимфомы
5%
10%
<1%
Рак почки
<1%
<1%
<1%
Рак толстой кишки
33%
3%
<1%
Рак печени
5%
3%
-
Рак легкого
17%
1%
<1%
Рак пищевода
4%
-
1%
Рак яичника
14%
5%
-
Рак поджелудочной железы
61%
2%
-
Рак простаты
8%
2%
6%
Рак слюнной железы
3%
-
15%
Рак кожи
3%
18%
6%
Рак тонкой кишки
20%
-
-
Рак желудка
6%
2%
4%
Рак яичка
4%
3%
4%
Опухоли тимуса (вилочковой железы)
2%
-
2%
Рак щитовидной железы
3%
8%
3%
Рак верхних отделов пищеварительного тракта
3%
3%
9%
Рак уретры (мочеиспускательного канала)
5%
2%
11%

Мутации RAS при раке толстой кишки

В 90% случаев при колоректальном раке мутации RAS представлены точечными изменениями в генах KRAS и NRAS в последовательностях, кодирующих аминокислоты в 12 и 13 позициях белка. В обеих этих позициях находится аминокислота глицин, молекула которой не имеет боковых ответвлений. Из-за мутации ее место занимают аминокислоты с боковыми цепями. В итоге меняется пространственная структура всего белка. Его активная ГТФ-связанная форма больше не может инактивироваться.

Анализ на мутации RAS проводят перед назначением ингибиторов EGFR. Если результат положительный, то эти препараты будут неэффективны, и они противопоказаны. Кроме того, мутация KRAS негативно влияет на течение колоректального рака и прогноз для пациента. Такой рак чаще распространяется в регионарные лимфатические узлы, метастазирует.

Также анализ на мутации RAS рекомендуется выполнять пациентам с немелкоклеточным раком легкого перед проведением таргетной терапии препаратами гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева).

Как выявляют мутации RAS?

Для анализа можно использовать парафиновый блок опухолевой ткани, фиксированной формалином, или срезы опухолевой ткани в парафине, или свежезамороженную опухолевую ткань. Мутации ROS определяют методом секвенирования — технологии, позволяющей «прочитать» последовательность ДНК и обнаружить в ней ошибки.

Федеральная сеть клиник «Евроонко» сотрудничает с ведущими российскими и зарубежными лабораториями. У нас есть возможность провести любые генетические исследования и подобрать для пациента наиболее эффективную, персонализированную терапию. В наших клиниках всегда в наличии оригинальные противоопухолевые препараты последних поколений, врачи готовы немедленно приступить к лечению.

Запись на консультацию круглосуточно
+7 (495) 151-14-53+7 (861) 238-70-54+7 (812) 604-77-928 800 100 14 98

Список литературы:

  1. http://www.cancergenome.ru/
  2. https://www.oncotest.co.il/
  3. https://www.clinicaloncology.com.ua/
  4. https://cyberleninka.ru/
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
  6. https://www.cancer.gov/
  7. https://helix.ru/
  8. https://rosoncoweb.ru/
  9. http://biolinklab.ru/

Лечение пациентов проводится в соответствии со стандартами и рекомендациями наиболее авторитетных онкологических сообществ. «Евроонко» является партнёром Фонда борьбы с раком. ВНИМАНИЮ ПАЦИЕНТОВ: Рекомендации по лечению даются только после консультации у специалиста. Ваши персональные данные обрабатываются на сайте в целях его корректного функционирования. Если вы не согласны с обработкой ваших персональных данных, просим вас покинуть сайт. Оставаясь на сайте, вы даёте согласие на обработку ваших персональных данных.

1 2

Политика конфиденциальности © ООО «Центр инновационных медицинских технологий». 2012 - 2021
Товарный знак зарегистрирован. Все права защищены. Незаконное использование преследуется по закону.

1 2 3 4
Содержание данного интернет ресурса (сайт https://www.euroonco.ru/), включая любую информацию и результаты интеллектуальной деятельности, защищены законодательством Российской Федерации и международными соглашениями. Любое использование, копирование, воспроизведение или распространение любой размещенной информации, материалов и (или) их частей не допускается без предварительного получения согласия правообладателя и влечет применение мер ответственности.
Сведения и материалы, размещенные на сайте , подготовлены исключительно в информационных целях и не являются медицинской консультацией или заключением. Авторы информационных материалов сайта не могут гарантировать применимость такой информации для целей третьих лиц и не несут ответственности за решения третьих лиц и связанные с ними возможные прямые или косвенные потери и/или ущерб, возникшие в результате использования информации или какой-либо ее части, содержащейся на сайте.

Сайт использует файлы cookies для правильного функционирования, индивидуального подбора контента в социальных сетях и сбора анонимной статистики о пользователях с помощью систем аналитики для повышения удобства использования. Оставаясь на сайте, вы соглашаетесь с правилами использования файлов cookies.

Принять и закрыть

Нажимая на кнопку "Отправить", я даю согласие на обработку персональных данных

Нажимая на кнопку "Отправить", я даю согласие на обработку персональных данных

Ваш регион

Москва Выбрать другойДа, всё верно

Выберите город

  • Москва
  • Санкт-Петербург
  • Краснодар
  • Нижний Новгород
  • Самара
8 (495) 106-26-38 8 (812) 604-75-19 8 (861) 238-70-66 +7 (812) 604-34-46 +7 (812) 606-73-49 +7 (812) 612-01-65
Как доехать