T790M — обозначение мутации, которая происходит в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Этот белок представляет собой рецептор, встроенный в клеточную мембрану. Когда он активируется, в клетке запускается каскад биохимических реакций, и она начинает бесконтрольно размножаться.
Мутации, активирующие ген EGFR, встречаются в разных злокачественных опухолях, в частности, при раке легкого. Существуют таргетные препараты, с помощью которых можно заблокировать этот белок: гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), афатиниб (Гиотриф). Их назначают при местно-распространенном или метастатическом раке легкого, и они эффективны примерно у 10–20% пациентов с этим заболеванием.
Однако, даже если поначалу ингибиторы EGFR хорошо помогали, постепенно их эффективность снижается. Она сходит на нет в течение 8–12 месяцев. Заболевание начинает снова прогрессировать, в таких случаях говорят, что развилась резистентность. Это происходит из-за того, что в опухолевых клетках возникают новые мутации. Одна из них — T790M.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
В чем суть мутации, и как это влияет на эффективность лечения?
Ген белка EGFR находится в седьмой хромосоме. Сам белок является трансмембранным, то есть встроен в клеточную мембрану. Он выполняет рецепторную функцию — принимает сигналы извне и вызывает в клетке определенные эффекты путем активации каскадов биохимических реакций.
Расположение гена EGFR в геноме человека.
EGFR активируется, когда соединяется с определенными молекулами-лигандами, например, эпидермальным фактором роста. После этого две молекулы EGFR объединяются — происходит реакция димеризации. Далее, чтобы сигнал передался внутрь клетки, и запустилась цепочка биохимических реакций, нужно, чтобы с частью EGFR, находящейся внутри клетки (тирозинкиназой), связалась молекула аденозинтрифосфата (АТФ).
Из-за некоторых мутаций EGFR постоянно активируется, и клетка начинает бесконтрольно размножаться. Таргетные препараты, такие как гефитиниб и эрлотиниб, занимают место АТФ и не дают ему присоединиться к тирозинкиназе. За счет этого сигнал блокируется.
Однако, все меняется, когда в гене EGFR возникает мутация T790M. Из-за нее повышается сродство тирозинкиназы к АТФ. В результате таргетные препараты не могут вытеснить аденозинтрифосфат и перестают оказывать эффекты.
На рисунке показана цепочка биохимических реакций, которую активирует EGFR, действие препаратов, эффекты мутации T790M и других вторичных мутаций. Обозначения: EGFR-TKIs — ингибиторы EGFR; p — фосфорилирование в результате реакции с АТФ.
Аббревиатура T790M отражает характер мутации: в белке происходит замена аминокислоты треонина (T) на метионин (M) в положении 790. Соответственно, в гене происходит замена цитозина на тимин во второй «букве» кодона 790. Так одна небольшая, точечная ошибка кардинальным образом меняет работу белка и реакцию злокачественной опухоли на таргетную терапию.
В каких случаях нужно проводить анализ на мутацию T790M?
Мутации в гене T790M бывают первичными, и тогда пациент изначально не будет реагировать на лечение, но чаще всего они возникают вторично. Именно поэтому терапия сначала работает, а потом становится неэффективной.
Таким образом, тестирование на мутацию T790M показано всем пациентам с немелкоклеточным раком легкого, которые перестали реагировать на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR.
Как понять, что лечение перестало работать? Для этого пациент регулярно проходит контрольные обследования. Если заболевание начинает прогрессировать (растут опухолевые очаги, появляются новые) — значит, лечение больше не помогает.
Как выявляют мутацию?
Для тестирования не подходят образцы ткани, которые были получены во время предыдущей биопсии и хранятся в лаборатории. Ведь если ранее ингибиторы EGFR помогали, то мутации не было, она возникла позже.
Нужно получить новый материал. Проще всего провести анализ крови: в ней присутствует циркулирующая ДНК опухолевых клеток, и можно обнаружить мутацию T790M. Если результат положительный («мутация обнаружена»), то его подтверждать не требуется. В таких случаях ошибки практически исключены.
Если же результат отрицательный, то рекомендуется провести биопсию опухолевых очагов и перепроверить. А вообще, если есть такая возможность, лучше сразу отправить в лабораторию и плазму, и образцы опухоли. Это поможет сразу получить максимально точный результат.
Схема обследования при подозрении на мутацию T790M может выглядеть следующим образом:
Как лечить онкологических больных, у которых обнаружена мутация T790M?
Если у пациента обнаружена мутация T790M, ему все еще можно помочь. В таких случаях применяется терапия ингибиторами EGFR третьего поколения. В 2017 году в России был зарегистрирован препарат из этой группы — осимертиниб (Тагриссо). Его высокая эффективность и безопасность были продемонстрированы в III фазе клинического исследования AURA3 с участием 419 пациентов. Частота объективного ответа на терапию осимертинибом составила 71%, у 90% пациентов заболевание удалось взять под контроль. Этот препарат достоверно помогает поддерживать высокое качество жизни у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией T790M, которым не помогают ингибиторы EGFR первого и второго поколения.
«Евроонко» сотрудничает с ведущими мировыми лабораториями, благодаря чему у нас есть возможность провести любые генетические анализы, изучить молекулярно-генетический профиль злокачественной опухоли и назначить пациенту персонализированную терапию. В нашей клинике доступны все противоопухолевые препараты последних поколений, зарегистрированные на территории России. Наши врачи готовы немедленно приступить к лечению в соответствии с современными международными протоколами.
