Благодаря сотрудничеству с бельгийской компанией OncoDNA, в «Евроонко» появилась возможность проведения инновационного анализа на слияние с участием генов NTRK. Не так давно в Америке был одобрен препарат для лечения злокачественных опухолей с такими мутациями. Анализ помогает разобраться, будет ли этот препарат эффективен у пациента с метастатическим неоперабельным раком, при котором не помогают классические методы терапии.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Всё начинается с генов
Каждая живая клетка функционирует в соответствии с программным кодом, записанным в ее ДНК. Гены контролируют все процессы, включая клеточный рост и размножение. В результате мутаций эти тонкие механизмы регуляции нарушаются. Программа дает сбой, клетка перестает реагировать на внешние молекулярные сигналы, не может сдерживать свое размножение. Она становится раковой и начинает плодить себе подобных «бунтарей».
На данный момент идентифицированы многие гены, мутации в которых приводят к злокачественному перерождению. В зависимости от функции, их делят на три группы:
- Онкогены кодируют белки, которые активируют размножение клеток и защищают их от апоптоза — запрограммированной смерти. Когда такой белок становится слишком активным, нормальная клетка превращается в злокачественную. В качестве примера можно привести онкогены HER2 и RAS.
- Гены-супрессоры опухолей выполняют противоположную функцию. Они всячески ограничивают рост клеток, запускают в них апоптоз. К раку приводят мутации, из-за которых эти гены становятся неактивными. Примеры генов-супрессоров: BRCA1, BRCA2, TP53.
- Гены репарации «чинят» молекулу ДНК, если в ней возникают мутации. Многие из них одновременно относятся к генам-супрессорам. Когда эти гены перестают работать, в ДНК накапливаются «ошибки».
Если известно, что в злокачественной опухоли присутствует определенная мутация, можно использовать продукт «неправильного» гена (белок, который помогает раковым клеткам бесконтрольно размножаться) как мишень для лекарственного препарата.
Но для того чтобы подобрать правильный препарат, нужно понимать, какой белок стал «неправильным». В этом помогают молекулярно-генетические исследования.
Когда белки TRK выходят из-под контроля
Trk (tropomyosin receptor kinase) — сокращенное обозначение тропомиозин-рецепторной киназы, белка, который находится в клеточной мембране и выполняет различные функции, в том числе помогает клетке избегать апоптоза. Существуют три наиболее распространенных типа этого рецептора: TrkA, TrkB и TrkC. Их, соответственно, кодируют гены NTRK (гены нейротрофической рецепторной тирозинкиназы): NTRK1, NTRK2 и NTRK3.
Известно, что изменения в этих трех генах, которые приводят к активации белков Trk, играют роль в развитии некоторых злокачественных опухолей, в частности, рака легких, щитовидной железы, глиобластомы у детей. В NTRK-позитивных новообразованиях обнаруживают слияние генов — разновидность мутации, когда из двух нормальных генов получается неправильный, гибридный.
В настоящее время уже существуют ингибиторы Trk — препараты, которые могут заблокировать чрезмерно активные белки:
- Ларотректиниб (Larotrectinib) — ингибитор TrkA, TrkB, и TrkC. Препарат был одобрен в ускоренном порядке американским Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 26 ноября 2018 года. Сейчас его уже применяют для лечения некоторых типов NTRK-позитивного рака, когда имеются метастазы, не может быть выполнена операция, и неэффективны другие виды терапии. Были проведены исследования с участием 55 пациентов с неоперабельными и метастатическими опухолями. У 75% из них был отмечен ответ на терапию: у 22% полный (опухоль исчезла полностью) и у 53% — частичный (опухоль уменьшилась на 50% и более). Причем, препарат работает вне зависимости от гистологического типа опухоли. Главное, чтобы в раковых клетках была соответствующая мишень.
- Энтректиниб (Entrectinib) ингибирует TrkA, TrkB, TrkC и некоторые другие белки. В настоящее время этот препарат продолжает проходить II фазу клинических испытаний. Эксперты FDA планируют принять по нему решение в августе 2019 года. Испытания фазы I показали ответ у 57,4% пациентов, страдающих NTRK-позитивными опухолями.
Однако, мало создать эффективный препарат. Нужно еще разработать точные методы диагностики, которые помогут разобраться, у кого из пациентов есть мутация NTRK, кому поможет лечение. Здесь не всё так просто.
Враг, которого сложно обнаружить
Повышенную активность белков Trk можно обнаружить с помощью иммуногистохимического анализа. Для этого опухолевую ткань обрабатывают специальными антителами с меткой: они специфически соединяются с Trk и «окрашивают» их. К сожалению, этот метод недостаточно точен в отношении гена NTRK3: в 45% случаев он не обнаруживает мутацию. Есть анализы, которые выявляют измененную ДНК, но они тоже недостаточно чувствительны.
Эффективное решение предлагает бельгийская компания OncoDNA.
Решение — секвенирование РНК
Рибонуклеиновая кислота (РНК) — это копия ДНК. Она в точности воспроизводит генетическую информацию и служит матрицей для синтеза белка. Таким образом, нет разницы, что изучать: структуру ДНК определенного гена или соответствующую ей РНК.
Именно так — с помощью секвенирования (анализа последовательности) РНК — компания OncoDNA предлагает выявлять слияние с участием генов NTRK в злокачественных опухолях. Такой метод имеет высокую чувствительность и сводит к минимуму вероятность ошибки.
На данный момент OncoDNA выполняет три вида исследований:
- OncoNTRK — исследование биоптата (образца опухолевой ткани) на предмет мутаций генов NTRK1, NTRK2 и NTRK3. В настоящее время этот анализ применяют, чтобы определить, будут ли эффективны ингибиторы TRK у больных немелкоклеточным раком легких, раком щитовидной железы, глиобластомой (у детей).
- OncoDEEP NTRK — комплексный анализ. Помимо секвенирования, проводят иммуногистохимическое исследование, оценивают микросателлитную нестабильность и мутационную нагрузку опухоли, сплайсинг РНК, метилирование промоторных генов. Все эти сложные термины означают, что врач получает подробный «молекулярно-генетический портрет» опухоли и может подобрать препараты, которые будут наиболее эффективны у конкретного пациента.
- OncoSELECT NTRK — минимально инвазивное исследование. Для анализа нужен образец крови пациента — этого достаточно, чтобы провести секвенирование РНК и выявить дефекты в генах NTRK.
Диагностика в сотрудничестве с бельгийской компанией oncoDNA
Молекулярно-генетические исследования помогают максимально осознанно, персонализированно, подходить к назначению противоопухолевой терапии, выбирать для каждого пациента препараты, которые будут наиболее эффективно работать именно в его случае.
Это особенно важно для пациентов, которые страдают метастатическим и неоперабельным раком, если опухоль не реагирует на назначенную терапию. Современные препараты помогают затормозить прогрессирование рака, продлить жизнь больного.
«Евроонко» уже довольно давно использует эту возможность. Благодаря нашему сотрудничеству с американской лабораторией CARIS, для наших пациентов уже не первый год доступны молекулярно-генетические исследования. Теперь мы работаем и с бельгийской компанией OncoDNA. При необходимость мы можем отправить материал в Бельгию для анализа.
Онкология — одна из самых бурно развивающихся сфер медицины. Мы постоянно следим за появлением новых возможностей и используем их, чтобы помочь нашим пациентам. Свяжитесь с нами, чтобы узнать, есть ли показания к проведению анализа на дефекты в генах NTRK в вашем случае:
