Микросателлитная нестабильность — термин, обозначающий особое состояние клетки, в котором она обладает повышенной склонностью к мутациям. Это может приводить к развитию злокачественных опухолей. Некоторые онкологические заболевания ассоциированы с микросателлитной нестабильностью, и эта взаимосвязь оказывает определенное влияние на прогноз для пациента, эффективность лечения.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Что такое микросателлиты, и почему они возникают?
Генетический код состоит из особых «букв» — азотистых оснований. В их последовательности закодирована информация обо всех белках, которые производятся клетками тела человека. Всего в ДНК представлено 4 вида азотистых оснований:
- аденин,
- гуанин,
- цитозин,
- тимин.
Для удобства их обозначают русскими буквами, А, Г, Ц и Т, либо английскими — A, C, G, T. Этого набора вполне хватает, чтобы закодировать каждую из 22 аминокислот, из которых состоят все белки. Например, участок генетического кода может выглядеть так:
- A-A-A-T-G-A-A-C-T-T-C-A
Всего в хромосомах каждой клетки человека содержится около 3,1 миллиарда таких букв. И все они должны быть в точности скопированы во время каждого клеточного деления. Представьте себя в роли наборщика текста, которому нужно срочно перепечатать полтора миллиона страниц. Наверняка вы не сможете сделать это без опечаток. И это лишь одно клеточное деление — а ведь в организме много клеток, и многие из них активно делятся.
«Опечатки» при копировании ДНК возникают регулярно и неминуемо. Это может происходить спонтанно или под действием различных веществ-канцерогенов (в табачном дыме, нездоровой пище, на производстве и пр.), ультрафиолетового излучения, радиации и других факторов.
Чтобы предотвратить опасные мутации, в клетках человека работают особые белки, которые «чинят» поврежденную ДНК. Это так называемый комплекс репарационных белков — DNA mismatch repair, сокращенно MMR. Когда такой белок обнаруживает в ДНК ошибку, он удаляет ее и вставляет правильную последовательность нуклеотидов.
MMR работает не идеально, но все же распознает большинство дефектов в генетическом материале и устраняет их. Если белки репарации перестают нормально выполнять свои функции, частота нераспознанных мутаций резко возрастает — в сотни и тысячи раз.
А теперь собственно о микросателлитах. Этим термином обозначают короткие отрезки генетического кода, состоящие из одинаковых повторяющихся “букв”. Они есть у каждого человека и разбросаны по всем хромосомам:
-
T-A-T-A-T-A-T-A-T-A
-
G-T-C-G-T-C-G-T-C-G-T-C-G-T-C
Во время копирования ДНК в микросателлитах тоже могут возникать “опечатки”. Повторы могут “теряться” или добавляться. Если белки репликации не устраняют эти ошибки, такое состояние называется микросателлитной нестабильностью. Фактически меняется “молекулярно-генетический портрет” клеток.
Чаще всего система восстановления ДНК перестает работать по двум причинам:
- Наследственные мутации в генах, которые кодируют белки этой системы.
- Эпигенетические изменения, которые снижают активность генов, кодирующих белки MMR.
Связь между микросателлитной нестабильностью и раком
Микросателлитная нестабильность была открыта в 70-80-х годах прошлого столетия. Первым заболеванием, в развитии которого была доказана ее роль, стала пигментная ксеродерма — редкая наследственная патология, при которой повышена чувствительность кожи к ультрафиолетовому излучению и склонность к возникновению злокачественных опухолей.
В 1993 году в научных журналах появились работы, в которых исследователи сообщали, что микросателлитная нестабильность довольно часто встречается при злокачественных опухолях толстой и прямой кишки. С тех пор было проведено много исследований, посвященных этой теме. На данный момент известно, что нарушения системы восстановления ДНК встречаются при колоректальном раке в 15–20% случаев.
С микросателлитной нестабильностью связан синдром Линча — генетическое заболевание, при котором повышается риск развития рака толстой кишки в возрасте до 50 лет, а также рака яичников, тонкой кишки, желудка, кожи, мозга, мочевыводящих путей.
Подозрение на синдром Линча возникает, если семья соответствует трем критериям:
- У троих членов семьи подтвержден рак толстой кишки, причем, один из них состоит с двумя другими в кровном родстве.
- В семье был хотя бы один случай рака толстой кишки в возрасте до 50 лет.
- Рак кишки был диагностирован у представителей как минимум двух поколений.
В настоящее время микросателлитная нестабильность признана молекулярным маркером синдрома Линча.
В 1996 году прошел международный семинар, посвященный синдрому Линча. На нем были сформулированы Руководящие принципы Bethesda, определено пять маркеров, при обнаружении которых можно констатировать микросателлитную нестабильность.
Как можно обнаружить это нарушение?
Заподозрить микросателлитную нестабильность можно по некоторым признакам, изучая опухолевую ткань под микроскопом. Точный метод диагностики — полимеразная цепная реакция (ПЦР). Современные методики обладают высокой точностью и чувствительностью, они помогают достоверно обнаруживать в ДНК микросателлиты.
Белки, которые входят в систему восстановления ДНК, можно определить с помощью иммуногистохимического исследования. Если один из белков неактивен, можно говорить о том, что в системе есть сбои.
Для анализа на микросателлитную нестабильность нужен образец злокачественной опухоли.
Как это помогает в лечении рака?
В клинической практике анализы на микросателлитную нестабильность помогают решать три задачи:
- Определить прогноз для пациента. Например, колоректальный рак с микросателлитной нестабильностью менее агрессивен, реже распространяется в лимфатические узлы и дает метастазы.
- Предсказать эффективность тех или иных видов химиопрепаратов у конкретного пациента. При высокой степени микросателлитной нестабильности у пациентов с колоректальным раком показано назначение иммунопрепаратов – ингибиторов PD-1: пембролизумаба и ниволумаба.
- Диагностировать синдром Линча. В этом отношении роль микросателлитной нестабильности как генетического маркера хорошо изучена, и эти знания активно применяются на практике.
В настоящее время существуют лаборатории, которые могут провести молекулярно-генетический анализ злокачественной опухоли, определить, из-за каких мутаций клетка превратилась в опухолевую, какие она использует вещества, чтобы поддерживать свою жизнедеятельность, бесконтрольно размножаться и защищаться от иммунной системы. Эти знания помогают подобрать максимально эффективное лечение для конкретного пациента, назначить персонализированную противоопухолевую терапию. Для пациентов «Евроонко» доступен такой анализ. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.
