Эритремия

Эритремия — это злокачественное заболевание кроветворной системы, характеризующееся чрезмерной пролиферации клеток костного мозга. Это заболевание затрагивает эритроидные, гранулоцитарные и мегакариоцитарные ростки кроветворения. При этом наибольшая активация отмечается в эритропоэзе. Это приводит к значительному увеличению уровня эритроцитов и гемоглобина в крови, а также нередко тромбоцитозом и лейкоцитозом. Большинство пациентов с эритремией несут мутацию в гене JAK2V617F, которая считается одной из ключевых в патогенезе заболевания.

Важно отметить, что вторичная форма полицитемии (эритроцитоза), отличающаяся от эритремии, возникает при хронической гипоксии и хронических заболеваниях легких.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Как развивается эритремия

Современная медицина позволила получить много данных о природе эритремии, однако точные причины ее возникновения остаются недостаточно изученными. Принято считать, что данное заболевание имеет полифакторный характер, при котором внешние факторы могут провоцировать повреждение генетического материала нормальных клеток, что ведет к их злокачественной трансформации. В результате происходит формирование опухолевого клона клеток, который постепенно замещает нормальные клетки.

Практически у всех пациентов с эритремией выявляется мутация в гене JAK2, чаще всего затрагивающая 14 экзон, а в 90–96% случаев — мутация V617F. У небольшого числа пациентов (около 2%) обнаруживаются мутации в 12 экзоне. Редкие случаи связаны с изменениями в других генах, таких как MPL и CALR. Эти генетические нарушения играют важную роль в патогенезе эритремии, что делает их определение важным этапом диагностики.

На молекулярном уровне основным процессом, провоцирующим развитие заболевания, является активация JAK-STAT сигнального пути, что приводит к усиленной пролиферации клеток крови и повышению числа форменных элементов в кровотоке.

Кроме того, при развитии эритремии клетки-предшественники тромбоцитов и моноциты начинают активно вырабатывать цитокины — молекулы, стимулирующие развитие фиброза и склеротических изменений в костном мозге. Этот процесс способствует возникновению остеосклероза, что осложняет течение заболевания. Высокий уровень цитокинов также вызывает интоксикацию, ухудшая общее состояние пациентов.

Также, особое значение имеет нарушение взаимодействия стволовых клеток с микроокружением костного мозга, что приводит к появлению очагов кроветворения за его пределами, в частности в печени и селезенке.

Симптомы эритремии

Клинические проявления эритремии могут варьироваться в зависимости от стадии заболевания и индивидуальных особенностей организма пациента. Основными симптомами заболевания являются два синдрома: плеторический и миелопролиферативный.

1. Плеторический синдром (синдром полнокровия) связан с увеличением числа циркулирующих эритроцитов. Этот процесс сопровождается следующими симптомами:
   • Головные боли и головокружения.
   • Приступы учащённого сердцебиения.
   • Зуд кожи, особенно после водных процедур.
   • Зрительные нарушения, такие как "мелькание мушек" перед глазами.
   • Покраснение кожи и слизистых оболочек, особенно лица, шеи, конечностей, придающее им характерный синюшный оттенок.

   Помимо этих признаков, у пациентов могут развиваться сосудистые осложнения, такие как тромбозы и эритромелалгия — состояние, сопровождающееся жжением, покраснением и болью в пальцах конечностей.

2. Миелопролиферативный синдром возникает из-за гиперплазии кроветворных клеток костного мозга. Симптоматически это проявляется:
   • Постоянной слабостью и быстрой утомляемостью.
   • Повышенной потливостью, особенно ночью.
   • Повышением температуры тела.
   • Болями в костях и суставах.
   • Зудом кожи, вызванным нарушением обмена веществ.

Нарушения обмена уратов, возникающие на фоне распада гранулоцитов, могут привести к развитию подагры, образованию камней в почках и уратовому диатезу. Также нередко наблюдается увеличение печени и селезенки — это связано с компенсаторными механизмами организма, пытающимися нормализовать кроветворение за пределами костного мозга.

Стадии эритремии

Эритремия — заболевание, которое развивается постепенно и проходит несколько стадий, каждая из которых характеризуется своими особенностями клинической картины и изменений в крови.

1. Начальная стадия (I стадия). Эта стадия может длиться более 5 лет и часто протекает бессимптомно или с минимальными проявлениями. Основные симптомы на этом этапе связаны с умеренным плеторическим синдромом — могут быть жалобы на незначительное головокружение, усталость или покраснение кожи. При лабораторных исследованиях выявляется умеренный эритроцитоз, а в костном мозге наблюдается усиленная пролиферация всех гемопоэтических ростков, за исключением лимфоцитарного. Селезенка, как правило, не увеличена, и осложнения в этой стадии редки.
2. Стадия полицитемии (II стадия). Вторая стадия делится на две подстадии: А и В.
   • Стадия IIА длится от 5 до 15 лет. В этот период происходит значительное повышение уровня всех форменных элементов крови, что приводит к выраженному плеторическому синдрому. Клинические проявления усиливаются, появляются тромбозы и кровотечения. У пациентов также увеличиваются размеры печени и селезенки. В анализах крови обнаруживается выраженный цитоз, а в костном мозге наблюдаются рубцовые изменения.
   • Стадия IIВ характеризуется прогрессированием заболевания. Нарастает цитоз, и клинические симптомы становятся более выраженными. В селезенке начинают формироваться опухолевые очаги, а в костном мозге усиливаются фиброзные изменения.
3. Анемическая стадия (III стадия). Это последняя стадия заболевания, при которой костный мозг подвергается выраженному фиброзу, что приводит к его истощению и снижению уровня кроветворных клеток. В крови развивается анемия, что значительно ухудшает состояние пациента. Также возможно развитие острых лейкозов, что усложняет лечение и значительно ухудшает прогноз.

Диагностика эритремии

Диагностика эритремии включает комплексное обследование, которое помогает точно определить стадию заболевания и назначить оптимальное лечение. Диагностические мероприятия основываются на клинических данных, результатах лабораторных исследований и современных методах визуализации.

1. Сбор анамнеза и физикальный осмотр. Врач собирает подробные сведения о жалобах пациента, обращая внимание на симптомы плеторического и миелопролиферативного синдромов. В ходе осмотра оценивается цвет кожи и слизистых оболочек, которые могут иметь характерный синюшный или красный оттенок. Также проводится пальпация для выявления увеличения печени и селезенки.
2. Анализы крови. Один из ключевых методов диагностики эритремии — это развернутый анализ крови. Врач обращает особое внимание на следующие показатели:
   • Уровень гемоглобина и гематокрит (в большинстве случаев они значительно повышены).
   • Подсчет количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (обычно наблюдается увеличение всех форменных элементов крови).
   • Эритроцитарные индексы, которые помогают оценить размер и объем эритроцитов.
3. Трепанобиопсия костного мозга. Исследование образца костного мозга является важным этапом диагностики. С помощью трепанобиопсии выявляются характерные признаки гиперплазии всех ростков миелопоэза, а также степень фиброзных изменений. Биопсия также позволяет исключить другие заболевания, которые могут иметь схожие симптомы.
4. Определение уровня эритропоэтина. Низкий уровень эритропоэтина в крови является важным диагностическим критерием, так как в большинстве случаев при эритремии его уровень снижается.
5. Молекулярно-генетическое тестирование. Для подтверждения диагноза проводится анализ на наличие специфической мутации JAK2V617F, которая обнаруживается у подавляющего большинства пациентов с эритремией. В редких случаях могут быть выявлены мутации в других генах, таких как MPL или CALR.
6. УЗИ печени и селезенки. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости помогает точно определить размеры печени и селезенки, что важно для постановки диагноза и оценки стадии заболевания.

В соответствии с критериями ВОЗ (2018 года), для постановки диагноза эритремии необходимо выполнение как минимум двух из трех больших критериев:

• Повышенный уровень гемоглобина (более 160 г/л у женщин и 165 г/л у мужчин).
• Гиперплазия всех миелоидных ростков в костном мозге.
• Наличие мутации в гене JAK2.

Малый критерий — это снижение уровня эритропоэтина.

Диагноз подтверждается при наличии всех трех больших критериев или двух больших и одного малого.

Лечение эритремии

Основные цели лечения эритремии направлены на снижение риска осложнений и улучшение качества жизни пациента. В процессе терапии врачи преследуют следующие ключевые задачи:

1. Предотвращение образования тромбов и лечение тромбоэмболических осложнений. Тромбозы являются частым и опасным осложнением эритремии, поэтому основная цель лечения — предотвратить их развитие. Это достигается путем использования антикоагулянтов, антиагрегантов, а также контроля факторов, повышающих риск тромбозов.
2. Снижение уровня опухолевой интоксикации и контроль симптомов. Эритремия часто сопровождается опухолевой интоксикацией, которая проявляется повышенной температурой, зудом кожи, потерей веса и слабостью.
3. Предотвращение трансформации в острый миелобластный лейкоз или миелофиброз. Одним из осложнений эритремии, может быть, трансформация в более опасные заболевания, такие как острый миелобластный лейкоз или миелофиброз. Поэтому терапия нацелена на минимизацию этого риска и удержание заболевания в хронической фазе.
4. Предупреждение осложнений при хирургических вмешательствах или беременности.
   У пациентов с эритремией, которым предстоят хирургические операции, или у беременных женщин риск осложнений значительно возрастает. В таких случаях требуется особый подход к лечению, направленный на снижение вероятности тромбозов и других осложнений.

Стратификация риска тромбозов

Для точной оценки вероятности развития тромбоэмболий у пациентов с эритремией применяется стратификация риска на основе нескольких факторов. Ключевые критерии, которые учитываются при этом, включают:

• Возраст старше 60 лет.
• Наличие тромбозов в анамнезе.
• Наличие сердечно-сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертензия, ожирение, диабет и гиподинамия.

Пациенты без перечисленных факторов риска считаются низкорисковыми. Те, у кого имеются сердечно-сосудистые факторы, относятся к промежуточной группе риска. Высокий риск тромбоэмболических осложнений выставляется пациентам старше 60 лет и/или с наличием тромбозов в прошлом.

Интересно, что уровень тромбоцитов сам по себе не влияет на риск развития тромбозов, но он может увеличивать вероятность кровотечений. Это важный фактор при выборе терапевтических подходов.

Для лечения эритремии применяются следующие подходы:

1. Удаление избытка эритроцитов. Основным методом устранения повышенного количества эритроцитов в крови является кровопускание или эритроцитаферез. Эти процедуры направлены на уменьшение объема циркулирующих эритроцитов и улучшение общего состояния пациента.
2. Циторедуктивная терапия. Для подавления избыточной пролиферации клеток крови применяются цитостатики и интерфероны. Эти препараты помогают контролировать процесс миелопролиферации, предотвращая дальнейшее увеличение числа форменных элементов крови.
3. Лечение осложнений тромбозов. В случае уже развившихся тромбоэмболических осложнений применяется терапия, направленная на устранение последствий тромбозов. В частности, используются антикоагулянты.

Гемоэкскурсии (кровопускание) при эритремии

Одним из эффективных методов лечения эритремии является гемоэкскурсия (или кровопускание). Этот метод применяется для снижения объема циркулирующей крови, что помогает уменьшить риск тромбозов и облегчить симптомы плеторы. В ходе процедуры у пациента удаляют от 250 до 500 мл крови за один сеанс. После этого недостающий объем жидкости восполняют при помощи физиологического раствора, чтобы поддерживать нормальный объем циркулирующей плазмы.

Кровопускания проводят через день до тех пор, пока уровень гематокрита не снизится до целевого значения — 40–45%. У пожилых пациентов процедуру проводят реже, примерно два раза в неделю, или уменьшают объем удаляемой крови, чтобы снизить нагрузку на организм.

Эритроцитаферез

Эритроцитаферез — это более современный и щадящий метод экстракорпоральной детоксикации, который постепенно заменяет кровопускание. Суть процедуры заключается в удалении только эритроцитов, что позволяет точечно уменьшать их количество в крови. Плазма пациента возвращается в кровоток вместе с растворами кристаллоидов или коллоидов для восстановления объема циркулирующей жидкости. За одну процедуру можно удалить до 400 мл эритроцитов, что делает этот метод эффективным и менее травматичным по сравнению с традиционным кровопусканием.

Препараты ацетилсалициловой кислоты

Для предотвращения тромботических осложнений пациентам с эритремией практически всегда назначают препараты ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Этот препарат разжижает кровь, снижая риск образования тромбов. Если у пациента имеются противопоказания к приему аспирина (например, язвенная болезнь желудка), назначают альтернативные антиагреганты, такие как клопидогрел или тиклопидин.

Циторедуктивная терапия

Циторедуктивная терапия направлена на снижение количества клеток крови путем подавления их избыточного образования в костном мозге. Используются следующие препараты:

1. Гидроксимочевина. Гидроксимочевина является одним из основных препаратов, используемых для циторедуктивной терапии. В теории она может применяться для лечения пациентов всех возрастных групп, однако из-за ее генотоксичности (способности повреждать ДНК) и риска развития лейкоза, этот препарат не рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов моложе 50 лет и беременных женщин.

   Терапия гидроксимочевиной также подлежит отмене при развитии побочных эффектов или отсутствии должного терапевтического ответа. Критериями для отмены лечения являются следующие:

   • Уровень гематокрита остается выше 45% спустя три месяца после начала терапии при дозировке 2000 мг в день.
   • Невозможность контролировать миелопролиферацию, что проявляется уровнем тромбоцитов более 400×10^9 и лейкоцитов выше 10×10^9 спустя три месяца лечения.
   • Увеличение селезенки более чем на 10 см ниже края реберной дуги или невозможность устранения симптомов спленомегалии.
   • Развитие миелопении (снижение уровня тромбоцитов ниже 100×10^9 или гемоглобина ниже 100 мг/л).
   • Язвы на голенях.
   • Поражения кожи и слизистых оболочек.
   • Проблемы с желудочно-кишечным трактом.
   • Пневмониты (воспаление легких).
   • Лихорадка.

2. Интерферон альфа. Интерферон альфа также используется в лечении эритремии и обладает высокой эффективностью, особенно у молодых пациентов. Он способен вызывать молекулярный ответ у некоторых пациентов, подавляя избыточное образование клеток крови и улучшая симптомы заболевания. Интерферон альфа помогает значительно снизить выраженность таких симптомов, как зуд и плеторический синдром.

   Однако его широкое применение ограничено из-за плохой переносимости — многие пациенты испытывают побочные эффекты, которые могут мешать продолжению терапии. Тем не менее, его часто назначают пациентам моложе 50 лет, для которых гидроксимочевина является менее предпочтительным вариантом.

3. Бусульфан. Еще один препарат для контроля эритремии, который эффективен у пациентов старшего возраста. Его применение позволяет снизить количество клеток крови и контролировать симптомы заболевания. Однако длительное использование бусульфана связано с повышенным риском развития вторичных лейкозов. Поэтому данный препарат обычно назначают пациентам старше 70 лет, особенно если у них наблюдается непереносимость гидроксимочевины или интерферонов.

Прогноз при эритремии

Прогноз для пациентов с эритремией в целом считается относительно благоприятным. Согласно статистическим данным, общая 10-летняя выживаемость составляет около 75%. Важным аспектом прогноза является риск трансформации заболевания в более серьезные состояния. Около 5% пациентов сталкиваются с развитием острого миелобластного лейкоза, а у почти 10% болезнь может прогрессировать в миелофиброз — патологию, при которой костный мозг замещается фиброзной тканью, что приводит к серьезным нарушениям кроветворения.

Симптомы эритремии, такие как головные боли, боли в костях и парестезии (чувство онемения или покалывания), могут существенно ухудшать качество жизни пациентов. Важно понимать, что основными причинами смерти при эритремии остаются тромбозы, кровотечения и тяжелые инфекции, которые становятся частыми при переходе заболевания в острый лейкоз или миелофиброз.

В клинике «Евроонко» лечение эритремии осуществляется с применением современных протоколов, основанных на последних достижениях в области онкогематологии. Подход к каждому пациенту индивидуален, и в сложных клинических случаях решение о тактике лечения принимается коллегиально на консилиуме специалистов, что позволяет учитывать все нюансы состояния пациента и выбрать оптимальный план терапии.

Список литературы:

1. Ватутин Николай Тихонович, Тарадин Геннадий Геннадьевич, Бахтеева Татьяна Дмитриевна, Калинкина Наталья Валерьевна, Склянная Елена Валерьевна "Истинная полицитемия: современные представления о патогенезе, диагностике, лечении" Клиническая медицина, т. 90, № 8, 2022, стр. 24-31.
2. Калиберденко В.Б., Кузнецов Э.С., Захарова А.Н., Малев А.Л., Шпирина Т.А., Расулов Н.А., Ганиева Л.С., Огир Т.В., Чолах Б.Г. "Повышенная вязкость крови – один из факторов развития кардиоваскулярных осложнений у больных с истинной полицитемией" Международный научно-исследовательский журнал, № 2 (68), 2018, стр. 23-26.
3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Шихбабаева Д.И. "Современные представления о диагностике и лечении истинной полицитемии" Вестник гематологии, т. 11, № 1, 2015, стр. 4-46.