Кадсила — применение и показания

Кадсила — это инновационный препарат, который используется для лечения местнораспространенного и метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Он содержит анти-HER2 иммуноглобулин трастузумаб, соединенный посредством конъюгата МСС с ингибитором микротрубочек DM1. Комплекс DM1+ МСС называется эмтазин. Отсюда и название трастузумаб эмтазин.

Обратите внимание, герцептин (трастузумаб) и кадсила (конъюгированный трастузумаб с DM1) — это два разных препарата с разным действующим веществом. Запрещается использовать кадсилу одновременно с герцептином или цитостатическими препаратами. Она применяется только в рамках монотерапии.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Химические свойства

Кадсила выпускается в лиофилизированном виде. Выглядит как пористая масса белого или слегка кремового оттенка, спрессованная в таблетку. Перед применением лиофилизат подлежит растворению, в результате чего образуется прозрачная, слегка опалесцирующая жидкость. При растворении допускается коричневатый оттенок полученной жидкости.

Состав

В состав препарата входят следующие компоненты:

1. Трастузумаб эмтазин.
2. Сахароза.
3. Янтарная кислота.
4. Натрий гидроксид.
5. Полисорбат.

Фармакологическое действие

Действующее вещество кадсилы называется трастузумаб эмтанзин. Оно состоит из трех компонентов:

• Трастузумаб — моноклональное антитело класса IG1 против рецептора человеческого эпидермального фактора роста HER-2.
• Ингибитор полимеризации тубулина DM1.
• Стабильный тиоэфирный линкер МСС. Он связывает (конъюгирует) трастузумаб с DM1 в единый комплекс в соотношении 3,5 молекулы DM1 на одну молекулу трастузумаба.

Противоопухолевый эффект кадсилы обусловлен сочетанным действием трастузумаба и DM1. Моноклональное антитело связывается с внеклеточной частью рецептора HER-2 и оказывает следующие эффекты:

• Блокирует передачу внутриклеточного каскада реакций РI3-К, который защищает раковые клетки от апоптоза (запрограммированная гибель) и отвечает за их пролиферацию и процессы метаболизма.
• Активирует реакции антителозависимой цитотоксичности.
• Блокирует отсоединение внеклеточной части рецептора HER2.

DM1 оказывает цитотоксический эффект, блокируя клеточный цикл на этапе подготовки к делению (фаза G2/М), тем самым вызывая ее гибель. Цитотоксическая эффективность DM1 превосходит таксаны В 20-200 раз.

Линкер МСС плотно связывает DM1 и не дает ему высвободится, пока он не будет доставлен в лизосому клетки, ведь только там он окажет нужное действие. Такой эффект подтверждается лабораторно — в плазме содержится очень низкое количество DM1.

Кадсила связывается с HER-2 и с помощью каскада химических реакций проникает внутрь клетки и попадает в лизосомы. Там конъюгат подвергается гидролизу, из-за чего образуются DM1-содержащие цитотоксические катаболиты. Таким образом, оказывается комплексное противоопухолевое действие.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Кадсила вводится внутривенно с помощью инфузии. Другие способы применения недопустимы.

Стандартный режим введения препарата в виде однократной инфузии с интервалом 21 день в дозировке 2,4-4,8 мг/кг обеспечивает среднюю концентрацию действующего вещества в пределах 83,4±16,5 мкг/мл. После введения, центральный объем составлял 3,13 л, что соответствует объему плазмы крови. Многократное применение не вызывает эффекта накопления препарата.

Метаболизм

Кадсила метаболизируется в лизосомах клетки посредством протеолиза с участием CYP3A4 и CYP3A5. В лабораторных условиях показано, что DM1 не подавляет действие CYP450. Продукты распада трастузумаба эмтазина обнаруживаются в плазме в малых количествах.

Выведение

Клиренс кадсилы составляет 0.68 л/сут.

Т1/2 (период полураспада) — 4 суток.

Показания к применению

Кадсила применяется для лечения терминального рака груди при условии положительного статуса по рецептору HER-2. Препарат используется при прогрессировании опухоли во время терапии трастузумабом и таксанами (при их последовательном или комбинированном введении) или в течение полугода после ее окончания. Кадсила используется исключительно в качестве монотерапии.

Положительный HER2 статус подтверждается лабораторно посредством иммуногистохимического анализа или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к компонентам препарата.
• Наличие инфузионных реакций, являющихся основанием для отмены терапии.
• Почечная недостаточность.
• Тяжелая печеночная недостаточность — класс С по Чайлд-Пью, превышение печеночных ферментов более, чем в три раза от верхней границы нормы и превышение билирубина в 2 раза от верхнего значения нормы.
• Сердечная недостаточность, аритмии, стенокардии и инфаркты в течение 6 месяцев до начала терапии кадсилой.
• Тяжелые тромбоцитопении.
• Беременность.
• Одышка в покое.
• Побочные действия

Очень частые побочные реакции (более чем в 10% случаев):

• Инфекции мочевыделительной системы.
• Тромбоцитопении.
• Аллергические реакции.
• Снижение уровня калия в крови.
• Нарушение сна.
• Периферическая нейропатия.
• Кровоизлияния и кровотечения.
• Кашель и одышка.
• Стоматиты.
• Диарея, тошнота, рвота, запоры.
• Боли в животе.
• Сыпь.
• Боли в суставах и мышцах.
• Повышение трансаминаз.

Частые побочные реакции (развиваются в 1-10% случаев):

• Снижение уровня лейкоцитов.
• Нарушение зрения, слезотечение, конъюнктивиты и сухость глаза.
• Повышение давления.
• Дисфункция левого желудочка.
• Пульмониты.
• Периферические отеки.
• Повышение щелочной фосфатазы.
• Редко (менее чем в 1% случаев) — развитие печеночной недостаточности.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Для них характерно наличие одного или нескольких нижеперечисленных симптомов:

• Фебрилитет.
• Озноб.
• Покраснение кожи.
• Резкое снижение кровяного давления.
• Одышка со свистящим дыханием.
• Учащенное сердцебиение (тахикардия).
• Бронхоспазм.

Инфузионные реакции развивались приблизительно у 4% пациентов и прекращались в течение 24 часов после прекращения введения препарата. Дозозависимого эффекта не наблюдалось.

Дисфункция левого желудочка

ДЛЖ регистрировалась у 2,5% пациентов. В основном это было бессимптомное течение. ДЛЖ 3-4 степени регистрировались менее, чем в 0,4% случаев. При этом дополнительный мониторинг требовался пациентам с фракцией выброса левого желудочка менее 45%.

Повышение уровня трансаминаз

Максимальный уровень трансаминаз достигался на 8 день после введения кадсилы в рамках 1-6 цикла терапии. Когда подходило время введения следующей дозы, их уровень восстанавливался до нормы или сохранялось незначительное превышение. Тяжелые реакции печени не приводили к неблагоприятным исходам, и ее функция восстанавливалась, что делало возможным продолжение терапии. В ряде случаев требовалось снижение дозы.

Аллергические реакции

В 2,6% были зарегистрированы аллергические реакции немедленного типа легкой и средней степени тяжести. Они разрешались после соответствующей терапии. Тяжелых анафилаксий зарегистрировано не было.

Тромбоцитопения и кровотечения

Практически у 25% пациентов на фоне приема кадсилы возникает снижение уровня тромбоцитов. У 2,2% пациентов тромбоцитопения носит тяжелый характер и осложняется кровотечениями. Были зарегистрированы случаи гибели пациентов. При тяжелых тромбоцитопатиях проводят уменьшение дозы препарата.

Образование антитерапевтических антител

Трастузумаб эмтазин является белковой молекулой, соответственно может провоцировать иммунный ответ с образованием антитерапевтических антител (АТА). Они регистрировались у 5,3% больных. Клиническая значимости АТА изучается.

Экстравазация

При выходе препарата из венозного русла, возникало покраснение, боль и отечность в месте установки капельницы. Наиболее ярко они проявлялись в первые сутки после экстравазации.

Особые указания

Введение кадсилы осуществляется в медицинском учреждении в условиях готовности оказания неотложной медицинской помощи. Препарат вводится только капельно. Струйное введение категорически запрещено. Не допускается смешение и разведение кадсилы с другими лекарственными веществами. Для растворения лиофилизата используется стерильная вода для инъекций.

После разведения, концентрат раствора проверяется на наличие патологических примесей, изменение цвета и прозрачности. Допускается хранение разведенного препарата в течение суток в холодильнике, при условии, что разведение проводилось с соблюдением правил асептики.

Для инфузии полученный концентрат разводят в растворе натрия хлорида в концентрации 0,9% или 0,45%.

Передозировка

Основное осложнение при передозировке кадсилы — это тромбоцитопения. Поскольку антидота к препарату нет, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и отслеживании возникновения нежелательных реакций. При необходимости, проводится симптоматическая терапия.

Был зарегистрирован один летальный случай после передозировки кадсилы, но его достоверная связь с приемом препарата не установлена.

Взаимодействие с другими лекарствами

Специальных исследований, направленных на изучение взаимодействия препарата с другими лекарствами не проводилось. Тем не менее, учитывая механизм метаболизма, следует избегать назначения мощных ингибиторов CYP3A4 (сюда входят некоторые противогрибковые препараты и антибиотики) поскольку есть риск увеличения токсического действия DM1.

Если назначение этих препаратов необходимо, рекомендуется их разобщить во времени с учетом периода полувыведения. Если же сделать это не представляется возможным, следует тщательно наблюдать за пациенткой и отслеживать развитие тяжелых осложнений.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Тестирование на животных показало, что кадсила обладает тератогенным влиянием на плод. Аналогичные данные были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде. Поэтому препарат не рекомендуется к назначению беременным женщинам.

На период лечения и 7 месяцев после него, необходимо предохраняться для исключения беременности. Если она все же наступила, следует немедленно проконсультироваться с врачом. При отказе от прерывания беременности производится тщательный мониторинг мультидисциплинарной комиссией врачей.

Кормление грудью

Рекомендуется завершить лактацию до начала терапии кадсилой. Кормление грудью можно осуществлять не ранее, чем через 7 месяцев после последней инфузии.

Фертильность

Исследование репродуктивной токсичности не проводилось.

Срок годности

Три года с момента изготовления.

Особые указания

Препарат отпускается по рецепту врача.

Аналоги

Аналогов нет. Единственный патент на производство принадлежит компании ROCHE.