Как мутации в гене BRCA1 приводят к развитию рака?

Недавно ученые детально разобрались, каким образом мутации в гене BRCA1 приводят к развитию злокачественных опухолей. Причина в том, что из-за неправильной работы гена при копировании ДНК часто происходят ошибки. Эта научная работа была опубликована в журнале Molecular Cell, и ее результаты, как ожидается, помогут в разработке методов профилактики онкологических заболеваний у людей, являющихся носителями мутаций в гене BRCA1.

Как известно, каждый ген в хромосомах человека (за исключением половых хромосом у мужчин) представлен двумя копиями. Для развития злокачественных опухолей достаточно одной дефектной копии гена BRCA1, в то время как вторая поначалу может работать нормально. Даже в таких случаях репарация поврежденной ДНК нарушается, и со временем ошибки возникают и во втором гене BRCA1. В итоге клетке остается полагаться на остальные механизмы репарации, которые работают не так хорошо и допускают появление новых мутаций.

Доктор Жаннин Герхардт (Jeannine Gerhardt), старший автор исследования, отметила:

Мы идентифицировали первые этапы в развитии рака у людей, являющихся носителями наследственных мутаций в гене BRCA1.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Почему поломки в гене BRCA1 настолько критичны?

Ген BRCA1 (его сокращенное название происходит от английского словосочетания «breast cancer type 1») кодирует одноименный белок, который играет важную роль в репарации ДНК — он «ремонтирует» ее при двухцепочечных разрывах. Если человек наследует от родителей одну нормальную и одну дефектную копию этого гена, то белка в его организме производится примерно в два раза меньше.

Чтобы разобраться, почему нормальная копия гена BRCA1 впоследствии тоже мутирует, исследователи изучили репликацию ДНК в эмбриональных стволовых клетках человека, а также в клетках молочной железы, в которых один из этих генов был мутантным.

Эти клетки были подвергнуты действию химических веществ, имитирующих вредные воздействия окружающей среды. Было обнаружено, что, когда ДНК «расплетается» на две отдельные цепочки, и на каждой из них синтезируется новая (это явление происходит во время деления клетки и называется репликацией), синтез новых цепей останавливается на гене BRCA1, потому что в нем встречаются повторяющиеся последовательности ДНК. Ученые обнаружили, что ДНК в области гена BRCA1 является хрупкой, и поэтому в этом месте часто встречаются поломки.

Когда ученые проанализировали раковые клетки при раке молочной железы, связанном с наследственной мутацией в гене BRCA1, то обнаружили мутации в генах BRCA1 и BRCA2, в частности, делеции (выпадения участков генетического кода) и инсерции (вставки лишних последовательностей). Авторы работы предположили, что эти дефекты вызваны нарушением работы механизма под названием опосредованная микрогомологией и индуцированная разрывами репликация (MMBIR).

Доктор Мадхура Дешпанде (Madhura Deshpande), ведущий автор исследования, рассказывает:

В настоящее время мы заинтересованы поиском других, дополнительных механизмов репарации, которые сопровождаются ошибками и могут способствовать нестабильности генома, мутагенезу в этих клетках.

Также ученые пытаются выявить стрессовые факторы внешней среды, которые приводят к нарушениям репарации и дефектной репликации ДНК при раке молочной железы, связанном с наследственными мутациями в гене BRCA1.

Еще один вопрос в том, можно ли предотвратить поломки в генах и злокачественную трансформацию у женщин-носительниц наследственной мутации BRCA1 в целях профилактики рака молочной железы, и если можно, то какими способами. Например, сейчас ученые тестируют некоторые пищевые добавки. Возможно, в будущем удастся создать и специальные лекарственные препараты. Это стало бы отличной альтернативой профилактическому хирургическому удалению яичников и молочных желез.

Наследственный рак составляет около 10% злокачественных опухолей молочной железы, и в большей части случаев за его развитие ответственны мутации в генах BRCA1 и BRCA2. В настоящее время женщинам, являющимися носительницами этих мутаций, рекомендуется начинать скрининговые обследования в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией, и у них применяются дополнительные методы ранней диагностики, например, МРТ. В клиниках федеральной сети «Евроонко» можно проконсультироваться с одним из ведущих врачей-онкомаммологов, узнать о своих персональных рисках, о том, требуется ли в вашем случае консультация клинического генетика и анализы на наследственные мутации, связанные с онкозаболеваниями.

Источник: sciencedaily.com.