Ученые объяснили, почему иногда не работает иммунотерапия рака

Принцип действия современных иммунопрепаратов из группы ингибиторов контрольных точек в том, что они снимают блок с T-лимфоцитов, тем самым помогая им активироваться и возвращая способность атаковать раковые клетки. Традиционно считается, что, чем больше мутаций в злокачественных клетках, тем лучше должна работать иммунотерапия. Ведь каждая мутация создает аномальные белки, по сути дополнительные мишени для T-лимфоцитов. Однако, примерно при половине злокачественных опухолей с высокой мутационной нагрузкой ингибиторы контрольных точек вообще не работают. В причинах этой проблемы пока не удалось разобраться.

Недавно исследователям из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) удалось найти возможное объяснение данного феномена. Проведя эксперименты на мышах, они обнаружили, что ключевую роль играет не только количество мутаций, но и их разнообразие. Если эти данные подтвердятся в клинических исследованиях, то они помогут врачам заранее прогнозировать, у кого из пациентов лучше сработает иммунотерапия ингибиторами контрольных точек.

Профессор Тайлер Джекс (Tyler Jacks), руководивший исследованием, отмечает:

Хотя терапия ингибиторами контрольных точек и очень эффективна при соблюдении определенных условий, она помогает не всем онкологическим больным. Наше исследование показывает роль генетической гетерогенности раковых клеток в прогнозировании эффективности данного метода лечения.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Количество мутаций имеет значение

Небольшой процент всех злокачественных опухолей имеет высокую мутационную нагрузку — этот термин означает, что в раковых клетках присутствует большое количество мутаций. Обычно это происходит из-за того, что в опухолевых клетках нарушены механизмы восстановления (репарации) ДНК.

Большое количество аномальных белков из-за обилия мутантных генов делает раковые клетки более непохожими на нормальные. Иммунной системе проще распознать их как «чужих», и в них много мишеней для иммунных клеток.

Так всё выглядит в теории, и поначалу она согласовалась с тем, что наблюдалось на практике. Когда в разных странах был одобрен для применения ингибитор контрольных точек пембролизумаб, зачастую он наиболее хорошо помогал именно пациентам, чьи злокачественные опухоли несли высокую мутационную нагрузку.

Но последующие исследования показали, что лечение эффективно при высокой мутационной нагрузке только в половине случаев. В остальных случаях пембролизумаб не помогал совсем либо приводил только к кратковременному улучшению. Исследователи решили разобраться, в чем дело, и для этого провели эксперименты на мышах.

У подопытных животных искусственно вызвали мутации, которые приводили к злокачественным опухолям легких и толстой кишки, а также нарушению репарации ДНК, из-за чего в раковых клетках возникало множество мутаций. Когда ученые провели у этих мышей курс лечения пембролизумабом, они были очень удивлены, потому что препарат оказался неэффективен у всех животных.

Питер Уэсткотт (Peter Westcott), один из старших авторов научной работы, так комментирует результаты экспериментов:

Мы были уверены, что очень эффективно инактивировали путь восстановления ДНК, и это привело к большому количеству мутаций. Злокачественные опухоли выглядели так же, как у людей, но не были инфильтрированы T-клетками и не реагировали на иммунотерапию.

Исследователи заключили, что причиной отсутствия реакции на иммунотерапию, видимо, стало явление, известное как внутриопухолевая гетерогенность. Это означает, что в каждой раковой клетке присутствует собственный уникальный набор мутаций, отличающихся от остальных. В итоге каждая мутация, связанная с раком, является субклональной, то есть присутствует лишь в немногих клетках.

Чтобы проверить свои догадки, ученые вывели злокачественные опухоли с клональными мутациями, то есть такими, которые есть во всех клетках. И эффективность ингибиторов контрольных точек сразу резко возросла. А когда смешали клетки с разными мутациями и тем самым увеличили степень гетерогенности, препараты опять начали работать хуже.

Мало антигена — слишком слабый сигнал

Вероятно, при высокой степени внутриопухолевой гетерогенности T-клетки не могут активироваться, потому что разных аномальных белков много, но каждый из них присутствует в очень небольших количествах. Это подтвердилось в эксперименте: когда мышам вводили субклональные уровни антигенов, развивающаяся иммунная реакция была очень слабой. T-клетки не смогли активироваться достаточно мощно для того, чтобы атаковать опухолевую ткань.

Далее ученые проверили, распространяется ли это правило на людей. Для этого проанализовали данные онкологических пациентов, получавших лечение ингибиторами контрольных точек. Оказалось, что чем более однородными были мутации в опухолевых клетках, тем лучше помогала иммунотерапия.

Отсюда следует еще один вывод: применение противоопухолевых препаратов, нарушающих репарацию ДНК, в надежде вызвать в раковых клетках еще больше мутаций и повысить эффективность иммунотерапии, может оказаться бессмысленным. Впрочем, чтобы подтвердить или опровергнуть это предположение, нужно провести дополнительные исследования.

Исидро Кортес-Сириано (Isidro Cortes-Ciriano), один из старших авторов научной работы, отмечает:

Наше понимание природы и механизмов развития злокачественных опухолей постоянно улучшается, и это способствует улучшению результатов лечения. Благодаря передовым исследованиям, за последние 20 лет существенно повысились показатели выживаемости при онкологических заболеваниях. В настоящее время нам уже известно, что злокачественная опухоль у каждого пациента имеет уникальные особенности и требует индивидуального подхода к лечению. По мере развития персонализированной медицины, мы будет всё лучше понимать, почему те или иные виды лечения помогают одним пациентам и не помогают другим.

Иммунотерапия зачастую работает на поздних стадиях рака намного эффективнее, чем классическая химиотерапия, но помогает не всем пациентам, и в этом ее главное ограничение. Ученые уже довольно давно пытаются решить эту проблему. Например, недавно мы рассказывали о том, что у онкобольных, которым не помогают иммунопрепараты, отсутствуют важные иммунные клетки. К изучению показаний к назначению ингибиторов контрольных точек привлекают даже искусственный интеллект. По мере того как наука продвинется в изучении этого вопроса, эффективность лечения будет повышаться, и врачи смогут помогать всё большему числу больных.

Источник: sciencedaily.com.