Ученые предложили новый способ преодоления резистентности (устойчивости) рака к противоопухолевым препаратам. Во время экспериментов над мышами блокирование репарации («починки») ДНК помешало опухолевым клеткам выживать и защищаться от химиотерапии.
Ведущим автором статьи, в которой были опубликована результаты научной работы, стал профессор биологии Грэхем Уолкер (Graham Walker) из Американского онкологического общества в Массачусетском технологическом институте (MIT) в Кембридже (США). Ранее Уолкер с коллегами уже изучали механизмы восстановления ДНК, с помощью которых раковые клетки вырабатывают резистентность к химиопрепаратам. Этот процесс называется синтезом транслезии, сокращенно — TLS.
В норме в каждой клетке тела человека работают естественные механизмы, ответственные за «починку» ДНК в случае ее повреждений. Суть в том, что специальные ферменты удаляют последовательности с «ошибками» и заменяют их правильными. В раковых клетках эта система дает сбой, поэтому они вынуждены использовать TLS. Этот механизм менее точен. Как и в нормальных клетках, в опухолевых функционируют ДНК-полимеразы, ферменты, которые синтезируют новые фрагменты ДНК взамен поврежденных. Но эти полимеразы чаще совершают ошибки.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Причина резистентности к химиопрепаратам
За счет низкой точности системы TLS, в раковых клетках чаще происходят мутации. Некоторые из них могут сделать клетку более устойчивой к химиопрепаратам. Например, из-за этого со временем больному перестает помогать цисплатин — химиопрепарат, который часто используют при раке легких, яичников, яичек, мочевого пузыря, головы и шеи.
Цисплатин препятствует восстановлению ДНК в раковых клетках, что в итоге приводит к ее повреждению и гибели клетки. После того как развилась резистентность, этот эффект сходит на нет. При этом цисплатин может вызывать серьезные побочные эффекты: аллергические реакции, снижение иммунитета, расстройства со стороны почек и желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, потерю слуха.
Всё это натолкнуло ученых на идею найти способы повысить чувствительность опухолей к химиотерапии и предотвратить развитие резистентности.
Один избранный из десяти тысяч
В начале исследования его авторы понимали: для того чтобы усилить эффект от химиотерапии, нужно нарушить работу TLS. Для решения этой задачи ученые обратились к результатам работ, проведенных еще десять лет назад. Эксперименты показывали, что можно добиться нужного результата, если снизить активность фермента TLS-полимеразы Rev1. Например, у мышей это помогало повысить эффективность цисплатина при раке легкого и лимфоме, предотвратить развитие резистентности в случае рецидива злокачественной опухоли.
На роль препаратов, способных нарушить TLS, нашлось много кандидатов: 10 тысяч разных соединений. Наконец, среди этого множества удалось найти одно вещество, которое связывается с Rev1 и не дает ему взаимодействовать с другими молекулами, тем самым подавляя TLS.
Ученые обработали сочетанием этого вещества и цисплатина опухолевую ткань, и обнаружили, что это помогло уничтожить намного больше опухолевых клеток, чем только одним химиопрепаратом. Кроме того, в уцелевших раковых клетках с намного меньшей вероятностью происходили мутации, которые делали их устойчивыми к лечению.
Таким образом, новый препарат может решить проблему с рецидивировавшими опухолями, которые обычно очень сложно лечить.
Далее были проведены эксперименты на мышах, у которых искусственно вызвали злокачественные опухоли, пересадив им клетки меланомы от больных людей. Испытание прошло успешно: сочетание цисплатина с новым препаратом намного сильнее сокращало размеры новообразований. В ближайшем будущем планируются клинические испытания с участием людей.
Источник: medicalnewstoday.com
Читайте также:
круглосуточно
и событий клиники
