Химиотерапия при раке прямой кишки

Хотя ведущим методом лечения при раке прямой кишки является хирургическая операция, химиотерапия применяется в рамках комбинированного лечения при местнораспространенных и метастатических формах заболевания. Она преследует следующие цели:

• Системное воздействие на опухоль с целью уничтожения/уменьшения метастазов, в том числе микрометастазов, которые могут пока никак не обнаруживаться.
• Приостановить рост опухоли на максимальный период.
• Перевести неоперабельные опухоли в резектабельное состояние для последующей попытки радикального удаления.

Долгое время для химиотерапевтического лечения рака прямой кишки применялся 5-фторурацил. Он и сегодня не утратил своей актуальности, но применяют его совместно с препаратами других групп:

• Препараты платины третьего поколения — оксалиплатин.
• Антагонисты пиримидинов — капецитабин.
• Капмтотецины — иринотекан.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Необходимый объем исследований

Перед началом лечения необходимо установить стадию заболевания и тип злокачественного новообразования, поскольку от этого будет зависеть тактика ведения пациента. Необходимо проведение комплексного обследования, включающего в себя следующие процедуры:

1. Тотальная колоноскопия, а при ее невозможности ректо- и сигмоскопия. Позволяют визуализировать опухоль, оценить риск развития осложнений (перфорация, кровотечение) и взять материал для гистологии. Без данных этого анализа не рекомендуется начинать планирование лечения.
2. МРТ органов малого таза позволяет определить глубину инвазии опухоли и состояние регионарных лимфатических узлов. Данное исследование необходимо для планирования хирургического и химиолучевого лечения.
3. КТ органов брюшной и грудной полости — поиск отдаленных метастазов.
4. УЗИ брюшной полости, проводится с аналогичной целью.
5. Определение уровня онкомаркеров СА 19-9 и РЭА. Необходимо для оценки эффективности лечения, контроля рецидива и прогрессирования заболевания.

Также полученный опухолевый материал подвергается иммуногистохимическому и молекулярно-генетическому исследованию для решения вопроса о необходимости назначения дополнительных таргетных препаратов.

Противопоказания к химиотерапии

• Гиперчувствительность к химиопрепаратам.
• Уровень лейкоцитов ниже 5*10⁹ для 5ФУ и ниже 2 для оксалиплатина, количество тромбоцитов меньше 10*10¹⁰.
• Печеночная и почечная недостаточность.
• Сепсис и другие тяжелые системные инфекции.
• Беременность. И кормление грудью.
• Наличие периферической сенсорной нейропатии до начала химиотерапевтического лечения с помощью оксалиплатина.

Показания к химиотерапии

Химиотерапия проводится, когда необходимо решить следующие задачи:

• Уменьшение объема опухоли на предоперационном этапе.
• Уничтожение оставшихся злокачественных клеток после оперативного лечения, в том числе микрометастазов.
• Приостановление роста злокачественного новообразования.
• Снижение риска рецидива и прогрессирования рака прямой кишки.

Лечение рака прямой кишки по стадиям

При первой стадии рака прямой кишки проводятся органосохраняющие щадящие операции. Химиотерапия не показана.

При 2 стадии проводят хирургическое лечение в объеме резекции или экстирпации прямой кишки совместно с удалением параректальной клетчатки и регионарных лимфатических узлов. Если при последующем гистологическом исследовании обнаруживаются опухолевые клетки в краях отсечения и удаленных лимфатических узлах, лечение дополняют химиолучевой терапией с фторпиримидинами. Адъювантная (предоперационная) химиотерапия не показана.

Лечение рака прямой кишки 3 стадии начинается с адъювантной химиолучевой или лучевой терапии и только через 6-8 недель после окончания первого этапа решается вопрос о хирургической операции. При локализованных опухолях проводят радикальные операции. При изначально неоперабельных опухолях делается попытка радикального лечения, или проводят паллиативные операции, паллиативную химиотерапию или продолжают лучевую терапию.

Лечение 4 стадии рака прямой кишки будет зависеть от количества, размеров и места локализации отдаленных метастазов. При единичных резектабельных метастазах возможно проведение радикальной операции. В остальных случаях назначается химиотерапия и после нескольких курсов оценивается состояние опухоли и делается попытка ее удаления. Если это невозможно, проводят поддерживающее и симптоматическое лечение.

Виды химиотерапии

Адъювантная химиотерапия при раке прямой кишки

Адъювантная или профилактическая химиотерапия применяется после радикальной операции при местнораспространенных опухолях, а также при наличии регионарных метастазов. Продолжительность такого лечения должна составлять не менее 6 месяцев.

Минимальным вариантом адъювантной химиотерапии при раке прямой кишки являются схемы, включающие в себя фторпиримидины. В основном применяется схема клиники Мейо, которая предполагает применение лейковарина с фторурацилом. Препараты вводятся в течение 5 дней, после чего делают перерыв. Следующий курс начинают на 29 день. Также используются другие схемы лечения с увеличенным содержанием лейковарина и 5-фторурацина (Roswell Park, AIO, модификации LV5FU или De Gramont).

Оптимальным вариантом адъювантной химиотерапии является назначение оксалиплатина с фторпинимидинами по режимам FOLFOX (оксалиплатин, лейковарин, 5-фторурацил) или XELOX (оксалиплатин и капецитабин). Если на фоне данного лечения развиваются симптомы нейротоксичности, препараты платины отменяют и лечение продолжают монотерапией фторпиримидинами.

На этапе адъювантной химиотерапии таргетное лечение моноклональными антителами не проводится.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия

Неоадъювантная химиотерапия рака прямой кишки показана при лечении метастатических и диссеминированных форм заболевания. Хирургическое удаление метастазов существенно улучшает прогноз больных и увеличивает пятилетнюю выживаемость до 30-40%, а при радикальном удалении этот показатель увеличивается до 60%.

К сожалению, радикальные операции на 4 стадии можно провести лишь 10-20% больных, в остальных случаях процесс неоперабельный. Чтобы помочь таким пациентам, назначают неоадъювантную химиотерапию. Ее целью является повышение резектабельности опухоли и/или продление жизни больному. В рамках неоадъювантной химиотерапии используются комбинации FOLFOX, XELOX, FOLFIRI.

Химиотерапия колоректального рака с отдаленными метастазами

При изначально резектабельных опухолях используются следующие тактики:

• Хирургическое удаление метастазов с последующей химиотерапией по режиму FOLFOX или XELOX.
• Периоперационная химиотерапия. Сначала идет три месяца химиотерапии, затем удаление метастазов, а потом еще 3 месяца химии.

Если метастазы нерезектабельны, или потенциально резектабельны, проводится химиотерапия по режимам FOLFOX, XELOX, FOLFIRI (иринотекан, лейковарин, 5-ФУ) до перевода метастазов в резектабельное состояние. Если не выявлены мутации в гене RAS, к первым двум схемам возможно добавление таргетных анти-EGFR препаратов.

Также для улучшения качества лечения могут применяться следующие варианты:

• Добавление к двухкомпонентных химиотерапевтическим схемам бевацизумаба (без учета мутации RAS).
• Применение тройной комбинации FOLFOXIRI, в ряде случаев ее усиливают моноклональными антителами. Однако такой режим довольно токсичен и требует тщательного контроля.

Химиолучевая терапия рака прямой кишки

Интенсивные курсы химиолучевой терапии (ХЛТ) могут стать альтернативой хирургической операции у пациентов с локализованной и местнораспространенной опухолью прямой кишки. Пока такое лечение не утверждено в протоколах, но ведутся клинические испытания (IWWD) направленные на изучение данного вопроса и расширение показаний для безоперационной терапии.

В настоящее время ХЛТ применяться в рамках комбинированного лечения, на дооперационном или послеоперационном этапе. Проводится дистанционная лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы на зону регионарных метастазов 44 Гр, на опухоль 50-60 Гр, в зависимости от локализации и степени распространения опухоли. Облучение проводится курсами по 5 дней с перерывом в 2 дня. Параллельно с этим проводится химиотерапия фторпиримидинами (монотерапия), или совместно с оксалиплатином.

Таргетная терапия при раке прямой кишки

Таргетная терапия — это лечение, основанное на воздействии на молекулярные мишени, которые играют ключевую роль в патогенезе злокачественного новообразования. Таких мишеней известно очень много. В рамках лечения рака прямой кишки наибольший интерес представляют ингибиторы эпидермального фактора роста EGFR и сосудистого фактора роста.

Рецепторы EGFR располагаются на клеточных мембранах и при контакте с эпидермальным фактором роста запускают каскад химических реакций, которые регулируют процессы клеточного роста и размножения. Если блокировать этот рецептор с помощью антител, передача сигнала станет невозможной, и процесс пролиферации остановится.

Такими блокаторами при лечении рака прямой кишки выступают два препарата: цетуксимаб и панитумумаб. Их назначение улучшает ответ опухоли на химиотерапию и увеличивает время до прогрессирования рака.

Однако такое лечение показано не всем. Например, при мутации в гене KRAS, в большом количестве начинают синтезироваться сигнальные молекулы, которые занимают промежуточное положение при передаче сигнала от рецептора EGFR до ядра, поэтом его блокирование не приведет к улучшению ситуации. Поэтому при наличии данной мутации, лечение антителами к EGFR не показано.

Второй мишенью является сосудистый фактор роста. Опухоль стимулирует рост кровеносных сосудов за счет выделения большого количества эндотелиального фактора роста. Бевацизумаб блокирует его и нарушает рост новых кровеносных сосудов, тем самым лишает опухоль полноценного питания и способности к гематогенному метастазированию.

Осложнения и методы их предотвращения

1. Тошнота и рвота. Для предотвращения и купирования этих проявления назначаются различные антиэметики, например, дексаметазон, блокаторы серотонина и др.
2. Диарея. Для восполнения жидкости назначается регидратационная терапия, для купирования диареи применяются препараты, действующие на моторную функцию кишечника (лоперамид, аттапульгит), для уменьшения болевого синдрома используются спазмолитики и анальгетики.
3. Мукозит — специфическое воспаление полости рта. Для его устранения используются дезинфицирующие растворы местного действия, обволакивающие и ранозаживляющие средства, а также анальгетики.
4. Миелотоксичность. При существенном угнетении кроветворения необходима коррекция доз цитостатиков.
5. Дерматотоксичность, которая проявляется в виде очагов сыпи, гиперпигментации или зуда. Также может быть ладонно-подошвенный синдром, с покраснением, отеком и зудом кожи рук и стопы. При развитии такого осложнения требуется снижение дозы химиотерапевтических препаратов или их отмена.

Критериями эффективности химиотерапии является уменьшение размеров опухоли по данным объективного обследования: КТ, МРТ, УЗИ.

Список литературы:

1. Гордеев С.С., Федянин М.Ю., Черных М.В., Рыбаков Е.Г., Карачун А.М., Невольских А.А., Трякин А.А., Мамедли З.З. "Изменения в клинических рекомендациях по лечению колоректального рака в 2024 году" Хирургия и онкология, т. 14, № 1, 2024, стр. 21-31.
2. Федянин М.Ю. "Спорные вопросы адъювантной химиотерапии рака прямой кишки второй стадии" Злокачественные опухоли, № 3 (10), 2019, стр. 132-136.
3. Горбунова В.А. "Адъювантная химиотерапия рака толстой и прямой кишки" Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике, № 12, 2019, стр. 36-41.
4. Федянин М.Ю., Эльснукаева Х. Х.-М., Покатаев И.А., Трякин А.А., Буланов А.А., Сехина О.В., Чекини Д.А., Игнатова Е.О., Гордеев С.С., Алиев В.А., Кузьмичев Д.В., Мамедли З.З., Черных М.В., Глебовская В.В., Ткачев С.И., Козлов Н.А., Тюляндин С.А. "Роль адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии: результаты ретроспективного исследования" Хирургия и онкология, т. 8, № 2, 2019, стр. 24-37.
5. Лукьянов А.М., Киценко Ю.Е., Ефетов С.К., Федоров Д.Н., Тулина И.А., Царьков П.В. "Мультидисциплинарное хирургическое лечение первично-множественного рака толстой кишки с сохранением естественного хода кишечника" Клиническая и экспериментальная хирургия, т. 7, № 2, 2019, стр. 79-84.
6. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А., Дашков А.В., Гречкин Ф.Н. "Возможности лапароскопии в хирургии колоректального рака" Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, № 2 (174), 2023, стр. 91-95.