Химиотерапия при раке прямой кишки

Хотя ведущим методом лечения при раке прямой кишки является хирургическая операция, химиотерапия применяется в рамках комбинированного лечения при местнораспространенных и метастатических формах заболевания. Она преследует следующие цели:

• Системное воздействие на опухоль с целью уничтожения/уменьшения метастазов, в том числе микрометастазов, которые могут пока никак не обнаруживаться.
• Приостановить рост опухоли на максимальный период.
• Перевести неоперабельные опухоли в резектабельное состояние для последующей попытки радикального удаления.

Долгое время для химиотерапевтического лечения рака прямой кишки применялся 5-фторурацил. Он и сегодня не утратил своей актуальности, но применяют его совместно с препаратами других групп:

• Препараты платины третьего поколения — оксалиплатин.
• Антагонисты пиримидинов — капецитабин.
• Капмтотецины — иринотекан.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Необходимый объем исследований

Перед началом лечения необходимо установить стадию заболевания и тип злокачественного новообразования, поскольку от этого будет зависеть тактика ведения пациента. Необходимо проведение комплексного обследования, включающего в себя следующие процедуры:

1. Тотальная колоноскопия, а при ее невозможности ректо- и сигмоскопия. Позволяют визуализировать опухоль, оценить риск развития осложнений (перфорация, кровотечение) и взять материал для гистологии. Без данных этого анализа не рекомендуется начинать планирование лечения.
2. МРТ органов малого таза позволяет определить глубину инвазии опухоли и состояние регионарных лимфатических узлов. Данное исследование необходимо для планирования хирургического и химиолучевого лечения.
3. КТ органов брюшной и грудной полости — поиск отдаленных метастазов.
4. УЗИ брюшной полости, проводится с аналогичной целью.
5. Определение уровня онкомаркеров СА 19-9 и РЭА. Необходимо для оценки эффективности лечения, контроля рецидива и прогрессирования заболевания.

Также полученный опухолевый материал подвергается иммуногистохимическому и молекулярно-генетическому исследованию для решения вопроса о необходимости назначения дополнительных таргетных препаратов.

Противопоказания к химиотерапии

• Гиперчувствительность к химиопрепаратам.
• Уровень лейкоцитов ниже 5*10⁹ для 5ФУ и ниже 2 для оксалиплатина, количество тромбоцитов меньше 10*10¹⁰.
• Печеночная и почечная недостаточность.
• Сепсис и другие тяжелые системные инфекции.
• Беременность. И кормление грудью.
• Наличие периферической сенсорной нейропатии до начала химиотерапевтического лечения с помощью оксалиплатина.

Показания к химиотерапии

Химиотерапия проводится, когда необходимо решить следующие задачи:

• Уменьшение объема опухоли на предоперационном этапе.
• Уничтожение оставшихся злокачественных клеток после оперативного лечения, в том числе микрометастазов.
• Приостановление роста злокачественного новообразования.
• Снижение риска рецидива и прогрессирования рака прямой кишки.

Лечение рака прямой кишки по стадиям

При первой стадии рака прямой кишки проводятся органосохраняющие щадящие операции. Химиотерапия не показана.

При 2 стадии проводят хирургическое лечение в объеме резекции или экстирпации прямой кишки совместно с удалением параректальной клетчатки и регионарных лимфатических узлов. Если при последующем гистологическом исследовании обнаруживаются опухолевые клетки в краях отсечения и удаленных лимфатических узлах, лечение дополняют химиолучевой терапией с фторпиримидинами. Адъювантная (предоперационная) химиотерапия не показана.

Лечение рака прямой кишки 3 стадии начинается с адъювантной химиолучевой или лучевой терапии и только через 6-8 недель после окончания первого этапа решается вопрос о хирургической операции. При локализованных опухолях проводят радикальные операции. При изначально неоперабельных опухолях делается попытка радикального лечения, или проводят паллиативные операции, паллиативную химиотерапию или продолжают лучевую терапию.

Лечение 4 стадии рака прямой кишки будет зависеть от количества, размеров и места локализации отдаленных метастазов. При единичных резектабельных метастазах возможно проведение радикальной операции. В остальных случаях назначается химиотерапия и после нескольких курсов оценивается состояние опухоли и делается попытка ее удаления. Если это невозможно, проводят поддерживающее и симптоматическое лечение.

Виды химиотерапии

Адъювантная химиотерапия при раке прямой кишки

Адъювантная или профилактическая химиотерапия применяется после радикальной операции при местнораспространенных опухолях, а также при наличии регионарных метастазов. Продолжительность такого лечения должна составлять не менее 6 месяцев.

Минимальным вариантом адъювантной химиотерапии при раке прямой кишки являются схемы, включающие в себя фторпиримидины. В основном применяется схема клиники Мейо, которая предполагает применение лейковарина с фторурацилом. Препараты вводятся в течение 5 дней, после чего делают перерыв. Следующий курс начинают на 29 день. Также используются другие схемы лечения с увеличенным содержанием лейковарина и 5-фторурацина (Roswell Park, AIO, модификации LV5FU или De Gramont).

Оптимальным вариантом адъювантной химиотерапии является назначение оксалиплатина с фторпинимидинами по режимам FOLFOX (оксалиплатин, лейковарин, 5-фторурацил) или XELOX (оксалиплатин и капецитабин). Если на фоне данного лечения развиваются симптомы нейротоксичности, препараты платины отменяют и лечение продолжают монотерапией фторпиримидинами.

На этапе адъювантной химиотерапии таргетное лечение моноклональными антителами не проводится.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия

Неоадъювантная химиотерапия рака прямой кишки показана при лечении метастатических и диссеминированных форм заболевания. Хирургическое удаление метастазов существенно улучшает прогноз больных и увеличивает пятилетнюю выживаемость до 30-40%, а при радикальном удалении этот показатель увеличивается до 60%.

К сожалению, радикальные операции на 4 стадии можно провести лишь 10-20% больных, в остальных случаях процесс неоперабельный. Чтобы помочь таким пациентам, назначают неоадъювантную химиотерапию. Ее целью является повышение резектабельности опухоли и/или продление жизни больному. В рамках неоадъювантной химиотерапии используются комбинации FOLFOX, XELOX, FOLFIRI.

Химиотерапия колоректального рака с отдаленными метастазами

При изначально резектабельных опухолях используются следующие тактики:

• Хирургическое удаление метастазов с последующей химиотерапией по режиму FOLFOX или XELOX.
• Периоперационная химиотерапия. Сначала идет три месяца химиотерапии, затем удаление метастазов, а потом еще 3 месяца химии.

Если метастазы нерезектабельны, или потенциально резектабельны, проводится химиотерапия по режимам FOLFOX, XELOX, FOLFIRI (иринотекан, лейковарин, 5-ФУ) до перевода метастазов в резектабельное состояние. Если не выявлены мутации в гене RAS, к первым двум схемам возможно добавление таргетных анти-EGFR препаратов.

Также для улучшения качества лечения могут применяться следующие варианты:

• Добавление к двухкомпонентных химиотерапевтическим схемам бевацизумаба (без учета мутации RAS).
• Применение тройной комбинации FOLFOXIRI, в ряде случаев ее усиливают моноклональными антителами. Однако такой режим довольно токсичен и требует тщательного контроля.

Химиолучевая терапия рака прямой кишки

Интенсивные курсы химиолучевой терапии (ХЛТ) могут стать альтернативой хирургической операции у пациентов с локализованной и местнораспространенной опухолью прямой кишки. Пока такое лечение не утверждено в протоколах, но ведутся клинические испытания (IWWD) направленные на изучение данного вопроса и расширение показаний для безоперационной терапии.

В настоящее время ХЛТ применяться в рамках комбинированного лечения, на дооперационном или послеоперационном этапе. Проводится дистанционная лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы на зону регионарных метастазов 44 Гр, на опухоль 50-60 Гр, в зависимости от локализации и степени распространения опухоли. Облучение проводится курсами по 5 дней с перерывом в 2 дня. Параллельно с этим проводится химиотерапия фторпиримидинами (монотерапия), или совместно с оксалиплатином.

Таргетная терапия при раке прямой кишки

Таргетная терапия — это лечение, основанное на воздействии на молекулярные мишени, которые играют ключевую роль в патогенезе злокачественного новообразования. Таких мишеней известно очень много. В рамках лечения рака прямой кишки наибольший интерес представляют ингибиторы эпидермального фактора роста EGFR и сосудистого фактора роста.

Рецепторы EGFR располагаются на клеточных мембранах и при контакте с эпидермальным фактором роста запускают каскад химических реакций, которые регулируют процессы клеточного роста и размножения. Если блокировать этот рецептор с помощью антител, передача сигнала станет невозможной, и процесс пролиферации остановится.

Такими блокаторами при лечении рака прямой кишки выступают два препарата: цетуксимаб и панитумумаб. Их назначение улучшает ответ опухоли на химиотерапию и увеличивает время до прогрессирования рака.

Однако такое лечение показано не всем. Например, при мутации в гене KRAS, в большом количестве начинают синтезироваться сигнальные молекулы, которые занимают промежуточное положение при передаче сигнала от рецептора EGFR до ядра, поэтом его блокирование не приведет к улучшению ситуации. Поэтому при наличии данной мутации, лечение антителами к EGFR не показано.

Второй мишенью является сосудистый фактор роста. Опухоль стимулирует рост кровеносных сосудов за счет выделения большого количества эндотелиального фактора роста. Бевацизумаб блокирует его и нарушает рост новых кровеносных сосудов, тем самым лишает опухоль полноценного питания и способности к гематогенному метастазированию.

Осложнения и методы их предотвращения

1. Тошнота и рвота. Для предотвращения и купирования этих проявления назначаются различные антиэметики, например, дексаметазон, блокаторы серотонина и др.
2. Диарея. Для восполнения жидкости назначается регидратационная терапия, для купирования диареи применяются препараты, действующие на моторную функцию кишечника (лоперамид, аттапульгит), для уменьшения болевого синдрома используются спазмолитики и анальгетики.
3. Мукозит — специфическое воспаление полости рта. Для его устранения используются дезинфицирующие растворы местного действия, обволакивающие и ранозаживляющие средства, а также анальгетики.
4. Миелотоксичность. При существенном угнетении кроветворения необходима коррекция доз цитостатиков.
5. Дерматотоксичность, которая проявляется в виде очагов сыпи, гиперпигментации или зуда. Также может быть ладонно-подошвенный синдром, с покраснением, отеком и зудом кожи рук и стопы. При развитии такого осложнения требуется снижение дозы химиотерапевтических препаратов или их отмена.

Критериями эффективности химиотерапии является уменьшение размеров опухоли по данным объективного обследования: КТ, МРТ, УЗИ.