Трижды негативный рак молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – особая разновидность рака груди, на которую приходится 10–15% всех случаев. Чаще всего он встречается у женщин младше 40 лет и носительниц мутаций в гене BRCA1. В целом трижды негативный рак имеет склонность к более агрессивному течению, более частому рецидивированию, и для его лечения доступно меньше противоопухолевых препаратов, чем для других подтипов. Это определяется специфическими особенностями данных опухолей на молекулярном уровне. Тем не менее эффективное лечение этого заболевания вполне возможно, особенно если его удалось диагностировать на ранней стадии. В настоящее время удалось добиться довольно высоких показателей пятилетней выживаемости у таких пациенток.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Тройной негативный РМЖ — что это?

Тройной негативный или карцинома с тройным отрицательным фенотипом обозначает отсутствие у злокачественной клетки гормональных рецепторов — эстрогена и прогестерона. Также эти опухоли имеют очень мало или совсем лишены белка-рецептора HER2, который при активации запускает быстрое размножение опухолевых клеток. Этот молекулярно-биологический тип рака описывают как «ЭР(ER)-, ПР(PR)-, HER-». На практике это означает, что против трижды негативного рака неэффективны препараты для гормональной терапии и таргетные препараты, блокирующие HER-2. Но есть другие эффективные препараты.

Трижды негативный рак встречается в каждом шестом-десятом случае карциномы молочной железы, и у каждой восьмой-десятой женщины с новообразованием меньше полсантиметра. Отрицательный по рецепторам тип характеризуется более быстрым ростом опухоли с ранним появлением метастазов (в ряде случаев они есть, но не обнаруживаются из-за очень малых размеров, даже на I стадии), первоначальную чувствительность к химиотерапии и повышенную вероятность рецидива заболевания в ближайшие 3-5 лет. Если после радикального лечения женщина в течение пяти лет находится в ремиссии, то риск рецидива становится очень низким. С каждым последующим годом возвращение болезни становится всё менее вероятным.

Причины развития

Трижды негативный рак развивается у женщин всех этнических групп, но выше всего риск у женщин африканского происхождения. По данным некоторых исследований, у каждой пятой (22%) чернокожей выявляют отрицательную по рецепторам карциному, тогда как из европейских женщин ею болеет 10–15%.

В среднем у каждой пятой больной с трижды негативным статусом в опухолевых клетках обнаруживают наследственные нарушения в генах BRCA.

Пик заболеваемости приходится на 45 лет, после 50-летия вероятность развития трижды негативного рака прогрессивно снижается. Таким образом, можно сказать, что это болезнь молодых женщин.

Остальные факторы риска в целом те же, что и для других типов рака молочной железы.

Симптомы

Симптомы трижды негативного рака молочной железы те же, что и при других подтипах заболевания. Основные возможные проявления:

• Изменение формы и размеров пораженной молочной железы, асимметрия груди.
• Опухолевидное образование в молочной железе, которое можно прощупать.
• Изменение внешнего вида соска: он становится деформированным, втянутым.
• Покраснение, отечность, шелушение, «лимонная корка» на коже груди.
• Боль.
• Выделения из соска. Особенно сильно должно насторожить, если они кровянистые.
• Изъязвление, незаживающие раны на коже.

Своевременно обнаружить опухоль помогают регулярные самообследования молочной железы. Но все симптомы неспецифичны – они встречаются и при других заболеваниях. Чтобы получить точный диагноз, нужно обратиться к врачу и пройти обследование.

Классификация

Как и все карциномы молочной железы, трижды негативные классифицируют по системе TNM и объединяют в группы по стадиям:

• 1 стадия — опухоль не более 2 сантиметров и без метастазов в подмышечных лимфоузлах;
• 2 стадия — новообразование в молочной железе от 2 до 5 см без поражения подмышечных лимфоузлов, либо узел в груди с конгломератами метастазов в регионарном коллекторе;
• 3 стадия — варианты включают большое, но зачастую операбельное новообразование в молочной железе с регионарными лимфоузлами, или неоперабельный рак с переходом на ткани грудной стенки, а также распространившийся в лимфоузлы;
• 4 стадия — имеются отдалённые метастазы при любом размере первичного образования и наличия/отсутствия поражения лимфоузлов.

В злокачественных клетках молочной железы при этом типе часто встречается мутация гена p53, делающая клетки «бессмертными», и целый набор разнородных «базальных» маркеров, а также показатель активного развития сосудистой сети опухоли — рецептор EGFR. Не более трети новообразований с ТНРМЖ не синтезирует маркерных белков, в остальных имеется не менее одного в сочетании с другими генетическими мутациями.

За счет того что в злокачественной опухоли могут сочетаться различные генетические изменения, ТНРМЖ – гетерогенная группа новообразований. Знание о молекулярных маркерах помогает отыскать «слабые места» раковых клеток и подобрать терапию, которая будет наиболее эффективна в каждом конкретном случае. В настоящее время в этом направлении продолжается научная работа.

Диагностика

Чаще всего злокачественную опухоль в молочной железе выявляют во время маммографии – рентгенологического исследования. Эта процедура является скрининговой, и ее нужно регулярно проходить всем женщинам, начиная с 40 лет. Если у женщины, до того как диагностирована злокачественная опухоль, выявлены дефекты в генах BRCA, врач назначит скрининг с более молодого возраста и включит в него дополнительные исследования.

Параллельно не стоит забывать и о регулярных самообследованиях молочных желез. В ряде случаев женщины сами обнаруживают злокачественную опухоль в промежутках между маммографиями. Это так называемый интервальный рак, он зачастую протекает более агрессивно и с большей вероятностью может оказаться трижды негативным.

УЗИ обычно не применяют для скрининга, но оно может быть полезным в некоторых случаях:

• наблюдение за уплотнениями и другими патологическими изменениями в груди, которые не видны на маммограммах;
• обследование женщин с высокой плотностью ткани молочной железы;
• дополнительная оценка патологического образования, обнаруженного на маммограммах;
• дифференциальная диагностика между кистами (образованиями, заполненными жидкостью) и солидными (плотными) образованиями.

Для более детальной диагностики и поиска метастазов применяют такие методы, как МРТ, ПЭТ-КТ.

Диагноз всегда нужно подтверждать с помощью биопсии. Врач получает образец опухолевых клеток и отправляет в лабораторию, где их исследуют под микроскопом. Обычный гистологический и цитологический анализ позволяет установить гистологический тип опухоли, но по нему нельзя сказать, является ли рак трижды негативным. Для этого нужно провести иммуногистохимию – исследовать наличие белков-рецепторов к гормонам и HER2. Могут быть применены и другие анализы: FISH (флуоресцентная гибридизация in situ), генетические тесты.

Лечение

Лечение трижды негативного рака молочной железы в первую очередь зависит от стадии. Основными методами являются хирургические вмешательства и химиотерапия. На гормональную терапию и таргетную терапию ингибиторами HER2, которые зачастую хорошо работают при других подтипах, ТНРМЖ не реагирует.

I–III стадии

На этих стадиях злокачественную опухоль зачастую можно удалить хирургически. Возможен один из двух вариантов схем лечения.

Вариант 1. Сначала хирургическое вмешательство. Если новообразование достаточно мало, и его можно удалить, то начинают с операции – органосохраняющей (когда удаляют только часть молочной железы с опухолью) или мастэктомии (когда удаляют всю молочную железу). Зачастую при этом проводят сентинель-биопсию: проверяют, не распространились ли раковые клетки в регионарные лимфатические узлы и не нужно ли их удалить.

После хирургического вмешательства практически всегда назначают курс химиотерапии, чтобы уничтожить опухолевые клетки, которые могли остаться в организме, и предотвратить рецидив. Если опухоль была большой или обнаружены очаги в лимфатических узлах, проводят адъювантную лучевую терапию. При мутациях в гене BRCA после курса химиотерапии может быть назначено лечение таргетным препаратом олапарибом (Линпарза) в следующих случаях:

• злокачественная опухоль более 2 см, но менее 5 см;
• опухолевые очаги в 1–3 подмышечных лимфатических узлах.

Вариант 2. Химиотерапия перед операцией. Часто лечение назначают с курса химиопрепаратов, чтобы уменьшить злокачественную опухоль, упростить ее удаление, уничтожить раковые клетки в лимфатических узлах. А после успешной противоопухолевой терапии проводят операцию. В ряде случаев химиотерапевтическое лечение сочетают с иммунопрепаратами из группы ингибиторов контрольных точек.

Если после радикального хирургического вмешательства сохраняется высокий риск рецидива, назначают курс адъювантной терапии:

• химиопрепараты;
• повторный курс ингибиторами контрольных точек;
• таргетная терапия ингибиторами PARP для женщин, у которых обнаружена мутация в гене BRCA.

IV стадия

При IV стадии заболевания имеются отдаленные метастазы. Злокачественная опухоль сильно распространилась в организме, и удалить ее полностью уже невозможно. Но современные методы лечения могут улучшить состояние и продлить жизнь.

Начинают чаще всего с химиотерапии. Используют такие препараты, как антрациклины, таксаны, капецитабин, гемцитабин, эрибулин и др. Их применяют в сочетании друг с другом и в комбинациях – это зависит от конкретной клинической ситуации, общего состояния здоровья женщины.

Если у женщины имеется мутация в гене BRCA, и лечение химиопрепаратами первой линии больше не помогает, могут быть назначены препараты платины и таргетные препараты из группы ингибиторов PARP, такие как олапариб (Линпарза), талазопариб (Талзенна).

Примерно в 20% ТНРМЖ экспрессируется белок под названием PD-L1. Он подавляет иммунные клетки и мешает им бороться со злокачественной опухолью. В таких случаях химиотерапию сочетают с иммунопрепаратом из группы ингибиторов контрольных точек пембролизумабом (Кейтруда). Также пембролизумаб полезен в следующих случаях:

• при высоком уровне микросателлитной нестабильности;
• при высоком уровне мутационной нагрузки – когда в опухолевых клетках присутствует очень много мутаций.

После того как испробованы минимум две схемы терапии, и они не помогают, можно рассмотреть лечение препаратом на основе антител, конъюгированных с лекарственным средством.

Хирургию и лучевую терапию при ТНРМЖ тоже применяют, но только в паллиативных целях – чтобы устранить определенные симптомы (например, боль) и улучшить самочувствие женщины.

При рецидивирующем тройном негативном раке молочной железы применяют те же методы лечения. Схему терапии подбирают в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Для женщин со злокачественными опухолями, против которых не помогает ни одна стандартная схема терапии, всё еще остаются некоторые варианты. Например, можно провести современные генетические анализы с применением секвенирования нового поколения (NGS) и подобрать персонализированную терапию, с учетом молекулярно-генетических особенностей конкретной опухоли. Также женщина может принять участие в клинических испытаниях новых препаратов, если она является подходящим кандидатом.

Прогноз

В онкологии прогноз измеряется пятилетней выживаемостью. Этот показатель обозначает процент пациентов, оставшихся в живых спустя 5 лет после того, как у них было диагностировано заболевание. Пятилетняя выживаемость зависит от стадии рака на момент постановки диагноза и при ТНРМЖ выглядит следующим образом (По данным Американского онкологического общества – American Cancer Society):

• Опухоль, не распространившаяся за пределы молочной железы – 91%.
• Рак, распространившийся в соседние анатомические структуры и в регионарные лимфатические узлы – 65%.
• Рак с отдаленными метастазами – 12%.

В общем же средняя пятилетняя выживаемость при всех стадиях составляет 77%. Но не стоит воспринимать эти цифры как прогноз для конкретного отдельно взятого пациента. Во-первых, показатели пятилетней выживаемости много не учитывают. Во-вторых, они всегда отстают по времени. Ведь, чтобы их подсчитать, нужно наблюдать за пациентами в течение пяти лет. Для тех, у кого заболевание диагностировано недавно, прогноз может быть лучше, потому что методы лечения совершенствуются. О прогнозе в каждом конкретном случае лучше поговорить с лечащим врачом, так как он владеет наиболее полной информацией о течении заболевания у своего пациента.

В клиниках федеральной сети «Евроонко» врачи, подбирая схему противоопухолевой терапии, ориентируются на современные международные рекомендации и индивидуальные особенности каждого отдельно взятого пациента, молекулярно-генетические характеристики злокачественной опухоли. Это помогает улучшать прогноз и добиваться показателей выживаемости пациентов на уровне ведущих онкологических центров мира.

Список литературы:

1. Имянитов Е.Н., Хансон К.П./ Молекулярная онкология: клинические аспекты//-С-Пб; 2007.
2. Bertucci F., Finetti P., Cervera N., et al./ How basal are triplenegative breast cancers?// Int J Cancer; 2008; 123
3. Li J., Chen S., Chen C., et al. /Pathological complete response as a surrogate for relapse-free survival in patients with triple negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy// Oncotarget; 2016; May 14
4. Ma H., Ursin G., Xu X., Lee E, et al. /Reproductive factors and the risk of triple-negative breast cancer in white women and African-American women: a pooled analysis// Breast Cancer Res; 2017; 19(1):6.
5. Oakman C., Viale G., Di Leo A./ Management of triple negative breast cancer// Breast; 2010 Oct;19(5).
6. Wang J., Shi M., Ling R., et al. /Adjuvant chemotherapy and radiotherapy in triple-negative breast carcinoma: a prospective randomized controlled multi-center trial// Radiother Oncol; 2011 Aug; 100(2)
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
8. https://www.breastcancer.org/
9. https://www.cancer.org/
10. https://www.cancer.org/
11. https://www.cancer.org/
12. https://www.cancer.org/