Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенный тип первичного рака печени, она диагностируется примерно в 90% случаев. Ежегодно во всем мире диагностируется более 600 000 новых случаев.
На ранних стадиях — когда в печени имеется один узел не более 5 см или до трех узлов не более 3 см каждый — гепатоцеллюлярная карцинома довольно успешно лечится с помощью резекции или трансплантации печени, аблационных методик (радиочастотная аблация, РЧА).
Если рак распространяется за пределы печени, прогноз резко ухудшается. Средняя выживаемость таких пациентов составляет 4–6 месяцев. Существует не так много эффективных методов лечения. Например, большинство химиопрепаратов при внутривенном и пероральном введении не помогают повысить качество жизни и выживаемость. Так как химиопрепараты разрушаются гепатоцитами, требуются большие дозы, которые несут высокие риски серьезных побочных эффектов.
В настоящее время при нерезектабельном раке печени, распространившемся за пределы органа, в качестве терапии первой линии назначают таргетные препараты, в частности, Сорафениб (Nexavar). Он является ингибитором киназ, подавляет размножение раковых клеток и ангиогенез, хорошо переносится большинством пациентов и может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в течение длительного времени.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Механизм действия и эффективность препарата Sorafenib
Препарат представляет собой низкомолекулярный мультикиназный ингибитор. Он был получен путем серии модификаций экспериментального препарата GK-00687. В 2006 году Сорафениб был одобрен американским Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения распространенной почечноклеточной карциномы, 19 ноября 2008 года — для лечения распространенного гепатоцеллюлярного рака.
Одобрение препарата FDA для лечения рака печени произошло по результатам международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (фаза III), которое началось в марте 2005 года и в котором принимали участие пациенты с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой из США, Европы, Австралии и Новой Зеландии. 602 участников случайным образом поделили на две группы, одна из которых получала Сорафениб по 400 мг два раза в день, другая — плацеботерапию.
В 2007 году исследование завершилось, в группах сравнили выживаемость. У пациентов, получавших препарат, она составила 10,7 месяцев, а в группе плацебо — 7,9 месяцев. У пациентов, получавших лечение Сорафенибом, было отмечено более медленное прогрессирование опухолей.
Ранее, во второй фазе клинических испытаний, приняли участие 137 пациентов, они получали Сорафениб в той же дозировке — по 400 мг 2 раза в день. У 3 (2,2%) пациентов был достигнут частичный ответ, у 8 (5,8%) был небольшой ответ, у 46 (33,6%) отмечена стабилизация в течение по меньшей мере 16 недель. Средняя выживаемость составила 9,2 месяца.
Механизм действия препарата основан на том, что Nexavar блокирует разные группы киназ:
- Внутриклеточные: BRAF (в том числе мутантные), c-CRAF, серин/треонинкиназы.
- Находящиеся на поверхности клеток: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (рецепторы фактора роста эндотелия сосудов — за счет этого обеспечивается ингибирование ангиогенеза), RET, PDGFR-β, FLT-3, KIT.
Роль многих молекул-мишеней препарата в прогрессировании первичного рака печени уже давно достаточно хорошо изучена:
- VEGFR — это рецепторы эндотелиального фактора роста (VEGF). В результате взаимодействия фактора роста с рецептором, который находится на поверхности клеток эндотелия, происходит аутофосфорилирование внутриклеточной рецепторной тирозинкиназы и запускается каскад биохимических реакций, который приводит к индукции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, защищает их от «старения» и апоптоза. Таким образом, VEGFR отвечают за ангиогенез, как в здоровой, так и в опухолевой ткани.
- Raf представляет собой серин/треонинкиназу, которая активируется мембраносвязанным белком Ras. Этот фермент стимулирует транскрипцию генов в ядре, вызывая тем самым различные эффекты, которые способствуют росту злокачественной опухоли.
- PDGFR — рецептор, который связывается с фактором роста тромбоцитов (PDGF), белком, который играет важную роль в ангиогенезе, так как влияет на перемещение и апоптоз эндотелиальных клеток.
Сорафениб назначают при гепатоцеллюлярной карциноме на поздней стадии в дозировке 400 мг, 2 раза в день. Препарат обладает биодоступностью 38–49%, его период полувыведения — 25–48 часов, метаболизируется он в печени примерно одинаково хорошо у пациентов с функциональными классами A и B по Чайлд-Пью (для класса C в настоящее время данных нет).
Побочные эффекты
Большинством пациентов препарат переносится хорошо. Возможные побочные эффекты связаны с тем, что Сорафениб способен ингибировать киназы не только в опухолевых, но и в здоровых клетках. Чаще всего — у 30–40% пациентов возникает диарея и дерматологические расстройства, такие как ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, себорейный дерматит, стоматит, алопеция, мультиформная эритема. Эти побочные эффекты редко требуют отмены лечения, чаще всего с ними удается справиться с помощью поддерживающей терапии и уменьшая дозу препарата.
Другие побочные эффекты встречаются относительно редко:
- повышенная утомляемость — 18%;
- гипертония — 8–16%;
- панкреатит — менее 1%.
У пациентов, принимающих Сорафениб, повышен риск кровотечений, ишемии миокарда. Препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам.
Резистентность
Сорафениб помог существенно повысить эффективность лечения запущенного первичного рака печени, но и тут не обошлось без подводных камней. Многие пациенты не реагируют на препарат, и в причинах еще предстоит детально разобраться, хотя некоторые механизмы резистентности известны уже сейчас.
У некоторых больных имеется первичная резистентность, то есть им Nexavar не помогает изначально. В первую очередь это связывают со сверхэкспрессией генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и его лиганд. Исследования показывают, что эффективность лечения зависит от активности сигнального пути семейства MAPK — Ras/Raf/MEK/ERK. В качестве биомаркера чувствительности к сорафенибу рассматривается концевая киназа c-Jun (JNK) — еще один член семейства MAPK.
Приобретенная резистентность может быть связана с молекулярными путями PI3K/Akt, JAK/STAT, эпителиально-мезенхимным переходом, гипоксией и изменениями в микроокружении опухоли, эпигенетическими факторами. Неоднозначна ситуация с аутофагией, спровоцированной недостаточным поступлением питательных веществ в опухоль. Эксперименты показали, что она способствует развитию резистентности, но может вызывать и гибель опухолевых клеток. Этот вопрос еще предстоит изучить.
