Многие вирусы — наши враги. Они вызывают опасные заболевания, некоторые из которых распространяются в масштабах крупных эпидемий и сильно меняют жизнь всего общества. За примерами далеко ходить не нужно — в 2020 году инфекция COVID-19, вызванная новым коронавирусом, унесла многие жизни и стала серьезным испытанием для мировой экономики.
Некоторые вирусные инфекции способствуют развитию онкологических заболеваний. Так, вирусы папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов являются причиной 70% случаев рака шейки матки, вирусные гепатиты B и C приводят к раку печени.
Однако, у врачей среди вирусов есть и надежные союзники. В последнее время в онкологии активно изучаются онколитические вирусы, способные поражать и уничтожать опухолевые клетки. На данный момент в мире уже одобрен один такой «вирусный» препарат — талимоген лахерпарепвек (talimogene laherparepvec). Другие его названия — Имлайджик (Имлигик, Imlygic) и T-VEC.
Еще в конце XIX века врачи заметили, что у некоторых онкологических пациентов, заразившихся вирусными инфекциями, происходил спонтанный регресс злокачественных опухолей. С тех пор онкологов не покидала идея найти или создать вирус, который мог бы прицельно уничтожать раковые клетки. Цель была достигнута только столетие спустя — в октябре 2015 года, когда Управление по контролю качества медикаментов и пищевых продуктов США (FDA) зарегистрировало T-VEC. Пока это единственный в своем роде препарат, но продолжаются поиски новых.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Лечение с лавинообразным эффектом
В настоящее время существует много разных препаратов для лечения рака: к классической химиотерапии добавилась таргетная терапия и иммунотерапия, изучаются новые молекулы, возможности применения наночастиц. Так чем же ученых так заинтересовали онколитические вирусы?
Во-первых, «вирусная» терапия может иметь механизмы действия, отличные от всех известных препаратов. Расширяется выбор, у врачей появляются «запасные» варианты на случай, если другие противоопухолевые средства не сработают.
Во-вторых, онколитические вирусы обладают свойством, которого нет ни у одного лекарства: они могут размножаться. Когда зараженная раковая клетка погибает, из нее выходит множество копий возбудителя — и они продолжают поражать новые клетки. Эффект нарастает лавинообразно. Можно сказать, что в организме пациента появляется микроскопическая «фабрика» по производству лекарства.
Хуан Фуэйо (Juan Fueyo), доктор медицинских наук из онкологического центра Андерсона Техасского университета (Texas MD Anderson Cancer Center), занимающийся созданием онколитических вирусов, отмечает:
Онколитическая вирусная терапия вызывает растущий интерес со стороны исследователей по одной причине: она работает.
Завербованный враг: какой вирус входит в состав Имлайджика?
Талимоген лахерпарепвек — это генетически модифицированный вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), полученный из штамма JS-1. В своем «диком» виде это очень заразный возбудитель — им инфицированы многие люди (по данным ВОЗ за 2016 год — 67% населения планеты). Заражение чаще всего происходит еще в детстве. Вирус поражает клетки кожи, нервы и сохраняется в организме на всю жизнь — избавиться от него невозможно. У многих людей инфекция протекает бессимптомно. Самое распространенное проявление инфекции, вызванной ВПГ-1 — «лихорадка» или «малярия» (оба названия широко распространены, но с медицинской точки зрения они неправильные) в ротовой полости, на губах в виде болезненного покраснения, пузырьков, язвочек. У некоторых людей развивается генитальный герпес.
Ученые смогли изменить ДНК вируса так, чтобы он заражал только опухолевые клетки. При этом злокачественная опухоль получает двойной удар:
- Вирус проникает в клетку, убивает ее и выходит наружу.
- Активируются местные иммунные реакции, которые способствуют уничтожению опухолевых клеток. В результате инфекции, вызванной ВПГ-1, активируется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) — молекула, которая способствует созреванию особых дендритных (антигенпредставляющих) клеток. Эти клетки поглощают опухолевые антигены, высвобождающиеся при разрушении раковых клеток, мигрируют в лимфатические узлы и «знакомят» с этими антигенами T-лимфоциты. В результате T-клетки активируются, развивается противоопухолевый иммунный ответ. Таким образом, T-VEC работает еще и как иммунопрепарат. Его эффективность можно усилить, если применять вместе с препаратами из группы ингибиторов контрольных точек.
Механизмы действия талимогена лахерпарепвека пока еще изучены не до конца, их можно схематически представить следующим образом:
Генетически модифицированный вирус вводят в злокачественную опухоль |
Вирус поражает опухолевые клетки и активирует иммунный ответ |
Когда зараженная клетка разрушается, из нее выходят новые копии вируса и поражают другие клетки |
Как проводят лечение?
Имлайджик применяют для лечения прогрессирующей меланомы III–IV стадий, которая не может быть удалена хирургически. Это помогает затормозить прогрессирование заболевания и продлить жизнь пациента. Препарат вводят непосредственно в злокачественную опухоль. С помощью T-VEC можно лечить меланому разных локализаций:
- на поверхности кожи;
- под кожей;
- метастатические очаги в лимфатических узлах.
Первые две инъекции препарата проводят с интервалом в 3 недели. Затем введения повторяют через каждые 2 недели. Курс обычно продолжается не менее 6 месяцев. Врач рассчитывает дозу препарата, в зависимости от размеров и количества опухолей. Инъекция может быть сделана только в один очаг или в несколько разных.
Перед началом лечения пациент должен сообщить врачу обо всех своих сопутствующих заболеваниях и препаратах, которые принимает, особенно если это глюкокортикостероиды и другие лекарственные средства, подавляющие иммунитет, противовирусные препараты. Необходимо поставить врача в известность, если пациент находится в постоянном близком контакте с людьми, у которых ослаблена иммунная система.
Чем подтверждена эффективность препарата?
Талимоген лахерпарепвек был одобрен FDA в октябре 2015 года по результатам III фазы клинических испытаний, в которых показал высокую эффективность при прогрессирующей неоперабельной меланоме.
Эффективность препарата Имлайджик была изучена во время исследования, в котором приняли участие 436 пациентов с меланомой на стадиях IIIB/C (опухоль, которая распространилась в регионарные лимфоузлы, соседние ткани) и IV (меланома с отдаленными метастазами). Пациентов случайным образом поделили на две группы: одни получали талимоген лахерпарепвек, другие — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Были получены следующие результаты:
- У 48 (16,3%) из 295 пациентов, получавших Имлайджик, отмечался стойкий ответ, по сравнению с 2,1% (3 из 141 пациента) в контрольной группе. При этом у 14 (29,1%) из 48 пациентов, ответивших на лечение вирусом, отмечался стойкий полный ответ (исчезновение опухоли в течение 6 месяцев лечения и более), у 34 пациентов (70,8%) — стойкий частичный ответ (в течение 6 месяцев лечения и более опухоли уменьшились не менее чем на 50%).
- У 78 (26,4%) из 295 пациентов, получавших Имлайджик, меланомы уменьшились в два раза и более. Аналогичный эффект в контрольной группе отмечался только у 8 (5,7%) пациентов.
- В среднем у пациентов, получавших Имлайджик, ответ был достигнут через 4,1 месяца. При этом некоторые участники начали реагировать на лечение уже спустя 1,2 месяца, а некоторые — только через 16,7 месяца.
Также были проведены клинические испытания, которые показали хорошую эффективность онколитического вируса при меланоме в сочетании с иммунопрепаратами из группы ингибиторов контрольных точек — Пембролизумабом (Кейтруда), Ипилимумабом (Ервой). В настоящее время проводятся новые исследования, которые помогут лучше определить показания к применению талимогена лахерпарепвека самостоятельно и в комбинациях с другими препаратами.
Противопоказания и побочные эффекты
Как и всякий лекарственный препарат, талимоген лахерпарепвек может вызывать некоторые побочные эффекты. Чаще всего встречаются такие общие симптомы, как постоянное чувство усталости, повышенная утомляемость, озноб, повышение температуры тела, болезненность в месте введения препарата, проявления, напоминающие грипп.
Необходимо немедленно обратиться к врачу, если появились такие симптомы, как:
- Проявления герпесвирусной инфекции: боль, покраснение, жжение, зуд, покалывание, пузырьки, язвы в области рта, половых органов, пальцев, ушей.
- Нарушение зрения, боль в глазах, выделения, повышенная чувствительность к свету.
- Слабость в руках, ногах.
- Сильное чувство сонливости.
- «Туман в голове».
На данный момент известны пока еще не все побочные эффекты данного препарата, их изучение продолжается в клинических исследованиях и в рамках постмаркетинга.
Основные противопоказания к применению препарата:
- ВИЧ-инфекция.
- Прием глюкокортикостероидов и других препаратов, подавляющих иммунитет.
- Злокачественные заболевания крови, опухолевое поражение красного костного мозга.
- Другие иммунодефицитные состояния.
- Беременность.
Меры предосторожности
Несмотря на то, что вирус герпеса в препарате генетически модифицирован и ослаблен, он продолжает оставаться возбудителем инфекционного заболевания. Во время лечения нужно соблюдать некоторые меры, чтобы не допустить его распространения:
- После укола врач наложит повязку. Нельзя ее трогать, прикасаться к месту инъекции, чесать его.
- Место инъекции не должно соприкасаться с кожей других людей.
- Перед тем как самостоятельно менять повязку, нужно надеть медицинские перчатки. Это можно делать только с разрешения врача. Лучше, если смену повязки будут производить медицинские сотрудники в клинике.
- Как минимум в течение одной недели (или дольше, если имеется мокнутие) место укола нужно защищать повязкой, которая не допускает доступа воздуха и влаги.
- Если повязка перестала плотно держаться, ее нужно немедленно заменить.
- Снятую повязку и все средства, которыми обрабатывалось место укола, нужно сразу поместить в герметичный пакет, плотно закрыть, после чего его можно выбросить.
Поиски союзников в мире вирусов продолжаются
Терапия онколитическими вирусами — одновременно очень давнее и молодое направление в лечении онкологических заболеваний. Ученые уже целое столетие работают над созданием возбудителей, которые могли бы прицельно поражать раковые клетки, но первый и единственный препарат появился совсем недавно. Исследователи не планируют на нем останавливаться.
Большинство научных работ посвящено применению вирусов при меланоме и опухолях головного мозга. Классически такие препараты предлагается вводить непосредственно в злокачественное новообразование. Однако, в ходе одного исследования было обнаружено, что онколитический реовирус, введенный внутривенно, может успешно проникать в центральную нервную систему и находящуюся в ней опухолевую ткань. Этот возбудитель вызывает у человека симптомы простуды и кишечной инфекции.
В другом исследовании изучалось терапевтическое применение вируса Мараба как способ повысить эффективность химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы у мышей. Эти злокачественные опухоли лишены рецепторов к гормонам и белка-рецептора HER2, и их сложно лечить.
В Институте онкологии Дьюка (Duke Cancer Institute, США) проводятся исследования, посвященные применению вируса полиомиелита при глиобластоме — злокачественной опухоли головного и спинного мозга. В 2016 году FDA присвоило этому препарату статус «прорывного» — его лицензирование может быть проведено в ускоренном порядке.
Еще одним перспективным кандидатом в онколитические вирусы является возбудитель кори. В России в 2020 году успешно завершился доклинический этап испытаний генетически модифицированного онколитического вируса на основе вакцины против оспы.
Исследования продолжаются. Возможно, в недалеком будущем терапия онколитическими вирусами станет таким же привычным методом лечения, как химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия. Мы продолжаем следить за инновациями в этой сфере. Как только новые препараты проходят регистрацию в России, врачи «Евроонко» сразу же начинают их применять. Наши пациенты получают наиболее современную медицинскую помощь на уровне ведущих онкологических центров мира.
