Генетические мутации, которые приводят к злокачественным опухолям, оставляют в геноме специфические «шрамы», или мутационные сигнатуры. По ним можно профилировать рак, определить его тип и механизмы развития. Изучение этих сигнатур связано с определенными сложностями. Недавно ученые решили применить современную технологию редактирования генома CRISPR-Cas9, и она помогла разобраться, какие изменения в генах приводят к возникновению мутационных сигнатур.
Исследование проведено учеными из Института Сенгера (Великобритания) и Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM (Австрия), его результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
К злокачественному перерождению приводят изменения в ДНК, которые наделяют клетку способностью бесконтрольно размножаться, вторгаться в окружающие ткани и метастазировать. Возникновение злокачественной опухоли всегда связано с последовательным накоплением многих мутаций, которые являются результатом внешних воздействий, активности ферментов, «ошибок» во время клеточного деления, недостаточности работы репаративных механизмов.
Каждый из вышеперечисленных факторов способствует возникновению в ДНК некоторых изменений, которые и называются мутационными сигнатурами. Теоретически расшифровка всех этих сигнатур помогла бы разобраться в первоначальных причинах возникновения опухоли, лучше изучить ее свойства и повысить эффективность лечения.
Однако, на практике все не так просто. В геноме в течение жизни накапливается очень много мутаций, в совокупности они создают большую «шумность». В итоге работа по поиску «тех самых» генетических дефектов сильно затрудняется, удается обнаружить лишь некоторые ассоциации.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
CRISPR-Cas9 приходит на помощь
На этот раз ученые решили провести исследование на клеточных линиях человека с использованием современной технологии редактирования генома CRISPR-Cas9.
CRISPR — это короткие палиндромные повторы, расположенные группами, в геноме прокариот. Они представляют собой повторяющиеся последовательности, между которыми расположены уникальные спейсеры — вставки фагового генетического материала. Бактериальная РНК комплементарно связывается с соответствующей нуклеиновой кислотой фага и активирует фермент Cas, который разрушает чужеродный генетический материал.
Когда ученые разобрались в тонкостях работы системы CRISPR-Cas9, возникла идея использовать ее для редактирования генома животных и человека. Новая технология помогла существенно упростить, ускорить и удешевить процесс.
В ходе данного исследования ученые «вырезали» в клеточных линиях человека девять разных генов, отвечающих за репарацию ДНК — по одному гену на клеточную линию. Затем все клетки культивировали в лабораторных условиях в течение одного месяца. Далее ученые проанализировали мутации, которые произошли за это время в каждой клеточной линии. В итоге были обнаружены мутационные сигнатуры, практически идентичные тем, что присутствуют в раковых клетках.
Джоанна Лоизу (Joanna Loizou), один из соавторов исследования, комментирует результаты:
«Наши результаты подтверждают мутационные сигнатуры во всех классах мутаций. Данная теоретическая концепция впервые была подтверждена в ходе контролируемого эксперимента.
Мы обнаружили, что некоторые дефекты в генах, отвечающих за репарацию ДНК, порождают множественные мутационные сигнатуры разных типов».
Таким образом, даже если неизвестно, в каком гене возник дефект, мутационные сигнатуры могут служить в качестве биомаркера. Они помогут в изучении молекулярных характеристик опухолей и подборе оптимального лечения.
Терапия, подобранная с учетом молекулярно-генетических характеристик раковых клеток, называется персонализированной. Сегодня она доступна для пациентов из России в Европейской клинике. Мы знаем, как подобрать оптимальное сочетание химиопрепаратов, повысить эффективность химиотерапии. Знаем, что делать, если лечение не работает. Свяжитесь с нами:
Источники:
https://www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180508095000.htm
Читайте также:
круглосуточно
и событий клиники
