Стресс мешает иммунным клеткам атаковать опухоль

Принцип действия современных иммунопрепаратов в онкологии состоит в том, чтобы активировать иммунные клетки и заставить их атаковать опухолевые очаги. К сожалению, добиться этого удается не всегда. Некоторые пациенты не реагируют на иммунотерапию, и ученые стремятся решить эту проблему. Исследователи из Комплексного онкологического центра UNC Lineberger (Северная Каролина, США) считают, что одна из причин снижения активности противоопухолевого иммунитета — стресс, который испытывают T-клетки, когда они проникают в злокачественную опухоль.

В работе, опубликованной в научном журнале Cancer Research, ученые подробно объясняют, как стрессовая реакция T-клеток нарушает их способность сдерживать рост злокачественных новообразований. Одновременно авторы предлагают и решение этой проблемы. Можно восстановить функцию иммунных клеток, воздействуя на белки, которые вырабатываются в них во время реакции на стресс.

Особое внимание исследователей привлек белок, который называется PKR ER-подобной киназой (сокращенно PERK). Он является основным «датчиком» стресса для всех типов клеток, включая T-лимфоциты. Однако его влияние на иммунную функцию до настоящего времени не было изучено.

Когда T-клетка сталкивается со стрессовыми условиями, например, находится в неблагоприятной среде, созданной злокачественной опухолью, PERK заставляет ее прекратить продукцию других белков, тем самым способствуя ее выживанию.

Доктор Джессика Такстон (Jessica Thaxton), старший автор научной статьи, рассказывает:

Остановка синтеза белков является защитной реакцией большинства клеток. Это часть острой реакции T-лимфоцитов на стресс. Все данные, представленные в научной литературе, указывают на то, что острое звено PERK-опосредованной реакции на стресс направлено на защиту клеток во враждебной среде.

Однако, согласно выводам ученых, в случае со злокачественными опухолями этот в целом полезный защитный механизм приносит вред: он снижает эффективность иммунотерапии.

T-лимфоциты являются одними из самых секреторно активных клеток в организме: в активированном состоянии они ежеминутно вырабатывают около 800 тысяч белков, направленных против чужеродных агентов. Чтобы иммунотерапия была эффективной, T-клетки должны эффективно производить цитотоксические цитокины. За счет этого и происходит уничтожение злокачественных клеток.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Цепь со многими звеньями

В 2019 году ученым под руководством Джессики Такстон уже удалось создать Т-клетки, лишенные белка PERK. Эти клетки неспособны реагировать на стресс. Их ввели в организм животных со злокачественными опухолями и обнаружили, что такие T-лимфоциты очень хорошо контролируют рост новообразований. Также в экспериментах на животных было продемонстрировано, что эффективность иммунотерапии сильно повышается, если добавить к ней ингибиторы PERK. Это лишний раз подтвердило, что данный белок мешает работать иммунопрепаратам.

Далее ученые начали разбираться, что именно негативно влияет на работу противоопухолевого иммунитета: сам белок PERK или какие-то другие соединения, задействованные в активируемом им сигнальном пути. Было обнаружено, что активация PERK приводит к модификации молекулы под названием p-eIF2-альфа. Это и ведет к мгновенной остановке синтеза T-клетками других белков в ответ на стресс. Когда исследователи заблокировали p-eIF2-альфа, то иммунные клетки продолжили активно вырабатывать цитокины, и это позволило взять под контроль рост злокачественных опухолей у мышей.

Как это поможет улучшить лечение онкологических заболеваний?

Доктор Такстон объясняет:

Это исследование стало очередным шагом в нашей работе по анализу всего каскада биохимических реакций, активируемых PERK. Нам хочется понять, какую роль играет этот «датчик стресса» в управлении функциями T-клеток. В свою очередь, это поможет найти новые молекулы-мишени, на которые можно воздействовать, чтобы повысить эффективность иммунотерапии рака.

Исследования показывают, что повлиять на эти механизмы в T-клетках можно как с помощью манипуляций с генами, так и с помощью препаратов, блокирующих определенные белки. Таким образом, уже есть предпосылки для создания лекарственных средств, которые повысят активность противоопухолевого иммунитета во время иммунотерапии.

Авторы работы отмечают: до сих пор при разработке и совершенствовании иммунопрепаратов не учитывалась реакция иммунных клеток на стрессовые условия, а в реальности этот аспект может оказаться очень важным, что и было продемонстрировано в исследовании.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек — одно из новейших направлений в лечении онкологических заболеваний. Эти препараты зачастую переносятся лучше, чем классические химиопрепараты, у них меньше побочных эффектов, они помогают продлевать жизнь пациентов с онкологическими заболеваниями на поздних стадиях. В клиниках федеральной сети «Евроонко» эти лекарственные средства всегда есть в наличии, и наши врачи немедленно готовы приступить к лечению.

Источник: sciencedaily.com.