Лечение местно-распространённого РМЖ

Предоперационная и неоадъювантная химиотерапия

Под неоадъювантной терапией понимают системную терапию больных первично операбельным РМЖ, которую проводят перед операцией. Термин подразумевает перенос адъювантной системной терапии в предоперационный период. Термин «предоперационная терапия» восходит к 60-м годам и относится к проведению системного противоопухолевого лечения иноперабельных больных местно распространённым РМЖ. Эффективная неоадъювантная терапия уменьшает размер опухоли и даёт возможность выполнения органосохраняющей операции, берёт на себя функцию адъювантной ХТ по снижению риска рецидива. Эффективная предоперационная системная терапия является ключевым этапом лечения местно-распространённого РМЖ. Она позволяет выполнить радикальную операцию и даёт шанс на излечение. Неэффективность предоперационной системной терапии означает инкурабельность болезни в целом. В обоих вариантах выбор терапии осуществляется по общим принципам.

У больных иноперабельным раком в свое время революционным было предложение начинать лечение с самых эффективных системных средств и добиваться перевода болезни в операбельное состояние. Существенный вклад в развитие такого лечебного подхода был сделан проф. О.В.Святухиной, её учениками и последователями в Российском Онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН. К 1975г. учениками Ольги Владимировны Святухиной были изучены: эффективность предоперационной внутриартериальной химиотерапии тиофосфамидом и 5-фторурацилом (15); эффективность предоперационной системной химиотерапии тиофосфамидом, 5-фторурацилом, сочетаниями тиофосфамид + 5-фторурацил и 5-фторурацил + циклофосфан ^[16]; эффективность предоперационной химиотерапии высокими разовыми дозами тиофосфамида ^[17]; особенности лечения молодых женщин с применением предоперационной химиотерапии ^[18]. Соколова И.Г. оценила эффективность предоперационной химиотерапии по модифицированной схеме Купера ^[19]. Шомова М.В. проанализировала опыт РОНЦ по лечению 1896 больных местно-распространённым раком молочной железы за 1979-1994 гг., провела сравнение различных вариантов предоперационного лечения ^[7].

Случаи местно-распространённого рака молочной железы, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна. Для этой категории пациентов предпочтительна тактика с предоперационной терапией, она улучшает отдаленные результаты и дает возможность выполнения органосохраняющих операций.

Необходимость начинать лечение рака IIb-IIIa стадий с химиотерапии продемонстрировали A.Fourquet и соавт. ^[20]. Авторы сравнили эффективность двух последовательностей в проведении химиотерапии и лучевой терапии у 390 больных раком T2-3N0-1M0. Половина больных получали 4 курса химиотерапии по схеме CAF, затем — местное лечение; другие 50% — сначала местное лечение, затем — химиотерапию. Четырехлетняя выживаемость первых составила 89%, вторых — 80% (р=0,046). Преимущества лечения, включающего на первом этапе химиотерапию, представили также V.F.Semiglazov и соавт. ^[21]. 271 больная раком IIb-IIIa стадий были рандомизированы на проведение: химиотерапии по схеме TMF (тиофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) в сочетании с лучевой терапией (1 группа, 137 пациенток) или только предоперационной лучевой терапии (2 группа, 134 пациентки). Всем была выполнена радикальная мастэктомия и проведены 4-6 курсов химиотерапии по схеме TMF. При морфологическом исследовании полная регрессия опухоли наблюдалась в 29% случаев 1-й группы и в 19% 2-й группы. Пятилетняя общая выживаемость составила 86% и 78% (р>0.05), пятилетняя безрецидивная выживаемость — 81% и 72% (р<0.05) соответственно.

Известное положение о том, что эффективность ХТ прямо коррелирует с интенсивностью дозы химиопрепаратов при лечении диссеминированного РМЖ и при проведении адъювантной ХТ, было подтверждено и в отношении предоперационной ХТ. Так, Shparik J. ^[22] проведен вторичный анализ опубликованных результатов 41 исследования по предоперационной химиотерапии РМЖ. Схемы лечения включали: циклофосфан ^{[31 исследование]}, 5-фторурацил ^[26], доксорубицин ^[24], эпидоксорубицин ^[13], метотрексат ^[9], винкристин ^[6], митоксантрон ^[3], цисплатин ^[2], митомицин С ^[1] и тиофосфамид ^[1]. Выявлена прямая связь между интенсивностью дозы химиопрепаратов и эффективностью лечения.

У больных местно-распространённым РМЖ (за исключением Т4d, n=512) оценивалась целесообразность включения капецитабина в схему предоперационной ХТ. Лечение проводилось эпирубицином и доцетакселом (ET, по 75 мг/м2 каждого препарата с интервалом 21 день, на 2-й день вводился пэгфилграстим по 6 мг). Рандомизировалось дополнительное применение капецитабина по 1000 мг/м2 дважды в день. У больных с тройным негативным РМЖ (n=48) ПМЭ наблюдался в 47,5% при проведении лечения по схеме ET-капецитабин и в 31,2% при ХТ по схеме ET (различия статистически не значимы). В общей популяции больных ПМЭ был достигнут в 24,3% при включении капецитабина в схему ХТ и в 16,0% без капецитабина (р=0,02; 23).

Схемы, включающие таксаны

von Minckwitz G. и соавт. ^[24], представили результаты предоперационной ХТ больных РМЖ (размер опухоли 3 см или больше, N0-2, n=250). 4 курса ХТ проводились каждые 14 дней: доксорубицин 50 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2, Г-КСФ с 5-го по 10-й дни. Клинический эффект колебался от 77.5 до 67.5%. Полный морфологический эффект наблюдался в 9.7%, еще в 2.4% остаточная опухоль была представлена только неинвазивным компонентом.

В Абердинском исследовании ^{[25, 26]} проводилась оценка роли доцетаксела в неоадъювантной ХТ РМЖ. 159 больным РМЖ T2-4N0-2M0 (78% — с Т2-3) проводилось 4 курса ХТ по схеме CVAP (циклофосфан 1000 мг/м2, винкристин 1.5 мг/м2, но не более 2 мг; доксорубицин 50 мг/м2, преднизолон 40 мг в день 5 дней) с интервалом 21 день. Больных с прогрессированием или со стабилизацией болезни (n=55, группа 1) переводили на лечение доцетакселом 100 мг/м2, 4 курса с интервалом 21 день. Больных с полным или частичным эффектом (n=104) рандомизировали на: продолжение ХТ по схеме CVAP, еще 4 курса с повышением дозы преднизолона до 100 мг в день в течение 5 дней (n=52, группа 2); ХТ доцетакселом 100 мг/м2, с аналогичной дозой преднизолона (n=52, группа 3). В 1-й группе ХТ доцетакселом была эффективна в 55%, полная морфологическая регрессия получена у 2% больных. Преимущества результатов лечения в 3-й группе по сравнению со 2-й: клиническая эффективность 85% против 64% (р=0.03), полная морфологическая регрессия 31% против 15% (р=0.06), пятилетняя БРВ 90% против 72% (р=0.04), частота выполнения органосохраняющих операций 67% против 48% (р=0.01) гранулоцитопения при проведении ХТ 46% против 69% (р=0.01).

C.Jackisch и соавт. ^[27] сообщают о сравнительной оценке двух вариантов неоадъювантной ХТ 913 больных РМЖ T2-3N0-2M0. Первый вариант заключался в проведении 4 курсов ХТ доксорубицином (50 мг/м2) и доцетакселом (75 мг/м2) 1 раз в 2 недели + Г-КСФ 5 мкг/кг 5-10 дни. Во втором варианте сначала проводилось 4 курса ХТ по схеме АС, затем — 4 курса доцетакселом. При втором варианте лечения эффективность была выше, чем при первом, — 85% против 75% (р<0.001); органосохраняющие операции выполнялись чаще — 75% против 66% (р<0.005); чаще наблюдалась полная морфологическая регрессия опухоли — 14% против 7% (р<0.001).

В исследовании В-27 Национального проекта по адъювантной терапии после операций на молочной железе и толстой кишке (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABBP) 2411 больных РМЖ T1-3N0-1M0 были рандомизированы на три группы: 1) проводилось 4 курса ХТ по схеме АС, операция, тамоксифен 5 лет; 2) проводилось 4 курса ХТ по схеме АС, 4 курса ХТ доцетакселом, операция, тамоксифен 5 лет; 3) проводилось 4 курса ХТ по схеме АС, операция, 4 курса ХТ доцетакселом, тамоксифен 5 лет. Клиническая эффективность была максимальной во второй группе — 91% по сравнению с 85% в 1-й и 3-й группах (р<0.001). Частота полной морфологической регрессии опухоли во 2-й группе — 26%, в 1-й и 3-й — 14% (р<0.001). Частота полной морфологической регрессии опухоли при применении доцетаксела возрастала как у больных с РЭ(-), так и у больных с РЭ(+) опухолями, однако, в целом она была выше при РЭ(-) опухолях ^[28].

Выбору оптимального режима, сочетающего антрациклин-содержащую схему с таксанами посвящено исследование Vriens B.E. et al. Сравнивались схемы 4АС+4Т против 6TAC ^[29]. 201 больная РМЖ (N+ и/или T3, или T4, или T2 с опухолью>3см) рандомизировалась на проведение предоперационной ХТ по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 4 курса 1 раз в 3 недели) с последующими 4 курсами ХТ доцетакселом по 100 мг/м2, либо по схеме ТАС (6 курсов лечения доцетакселом по 75 мг/м2, доксорубицином 50 мг/м2 и циклофосфаном 500 мг/м2 1 раз в 3 недели). ПМЭ в молочной железе получен у 28% больных, получавших лечение по схеме 4АС+4Т, и в 19% по схеме ТАС (различия статистически значимы). ПМЭ в подмышечных лимфатических узлах среди больных с N+ наблюдался в 33% и в 23% соответственно.

Молекулярный портрет опухоли и выбор неоадъювантной химиотерапии

Примером исследования, оценивающего предсказательные возможности молекулярно-генетической классификации РМЖ, является работа R.Rouzier и соавт. ^[30]. 82 больным РМЖ I-III стадий проводилась предоперационная ХТ паклитакселом, а затем 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфаном. До начала ХТ производилась биопсия опухоли, определялся профиль экспрессируемых генов и по ним — принадлежность опухоли к молекулярно-генетическому типу. Опухоли базального подтипа и подтипа HER2+ имели самую высокую частоту полных морфологических регрессий, — по 45%. Опухоли люминального типа — 6%, опухоли подобные нормальным клеткам не имели ни одного случая полных морфологических регрессий. Ни один из 61 гена, ассоциировавшегося с полной морфологической регрессией опухолей базального подтипа, не ассоциировался с таким же эффектом у опухолей подтипа HER2+, что говорит о разных молекулярных механизмах чувствительности опухолей к ХТ в этих подгруппах.

Люминальный тип РМЖ. Анализ публикаций по неоадъювантной ХТ, проведенный T.Cuffer и соавт. (31), продемонстрировали, что достижение ПМЭ у больных с РЭ(+) опухолями возможно значительно реже (5-8%), чем у больных с РЭ(-) опухолями (21-23%). Вместе с тем, отсутствие ПМЭ у первых не столь значительно влияет на прогноз, как у вторых. В.Ф.Семиглазовым и соавт. представлены результаты неоадъювантной терапии постменопаузальных больных гормонально-зависимым РМЖ: эффективность гормонотерапии ингибиторами ароматазы не уступала эффективности ХТ по схеме АТ ^[32]. Возможности предоперационной гормонотерапии будут рассмотрены в этой главе ниже.

HER2neu+ подтип РМЖ. Хорошей особенностью данного подтипа РМЖ является чувствительность к лечению трастузумабом (табл. 5). Так, 33 больные раком II/III стадий, исключая отёчно-инфильтративную форму, получали 6 курсов ХТ доцетакселом в сочетании с трастузумабом. Прогрессирование — 3%, полный эффект — 73%, частичный эффект — 23%. ПМЭ — 47% (33). В исследовании AU Buzdar et al. у больных РМЖ II и IIIA стадий с HER2 neu позитивными опухолями проводилось предоперационное лечение, включавшее 4 курса ХТ паклитакселом 225 мг/м2 и 4 курса ХТ по схеме FEC. У первых 42 больных рандомизировалось применение трастузумаба на протяжении 24 недель совместно с ХТ. Затем еще 21 больная была пролечена по той же схеме с включением трастузумаба. ПМЭ в этой группе 60%. 3-летняя БРВ в опытной группе — 100%, в контрольной — 85.3% (р=0,041; 34). Применение доцетаксела и карбоплатина в уплотненном режиме (2-недельный интервал с поддержкой Г-КСФ, 4 курса) в сочетании с трастузумабом повысило частоту ПМЭ с 17% (3-недельный цикл лечения теми же препаратами) до 40% ^[35].

Таблица 5: частота полного морфологического эффекта (ПМЭ) при проведении предоперационной ХТ, включающей трастузумаб у больных с HER2+ опухолями.

В исследовании TECHNO (Taxol Epirubicin Cyclophosphamide Herceptin NeOadjuvant) при РМЖ II-III стадий (217 больных) проанализирована эффективность ХТ по схеме EC (90/600 мг/м2 4 курса с интервалом 3 недели) и паклитакселом (175 мг/м2) в сочетании с трастузумабом (8→6 мг/кг 1 раз в 3 недели, 4 курса параллельно с введением паклитаксела). Далее больные оперировались и получали адъювантную терапию трастузумабом. Частота ПМЭ составила 39% без статистически значимых различий в зависимости от возраста, гистологической формы, степени злокачественности, критерия Т, критерия N, статуса РЭ и РП ^[37].

Изобретение трастузумаба революционизировало лечение HER2-позитивного РМЖ в целом и местно-распространённого рака в частности. По результатам двух рандомизированных исследований, в которых проведение предоперационной химиотерапии сравнивалось с сочетанием химиотерапия + трастузумаб показано, что добавление трастузумаба увеличивает вероятность достижения полной морфологической регрессии не менее, чем в два раза ^[34,38].

Влияние трастузумаба на выживаемость также очень выразительно. В исследовании NOAH (38) продемонстрировано увеличение трехлетней безрецидивной выживаемости до 71% при применении трастузумаба по сравнению с 56% без него (p=0,013). В ретроспективном исследовании из Leclerc Cancer center было показано, что предоперационное применение трастузумаба повышает среднюю длительность безрецидивного периода от 3 до 9 лет ^[39].

Что могут дать новые анти-HER2 таргетные препараты для неоадъювантной терапии? Можно сказать, что благодаря их применению в изучении возможностей терапии HER2-позитивных опухолей, достигнут дальнейший выраженный прогресс (смотри таблицу 6). Часть исследования Geparquinto ^[40] посвящена разработке предоперационной ХТ для больных РМЖ II-III стадий с HER2-позитивными опухолями (n=597). ХТ включала 4 курса ЕС (эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 1 раз в 3 недели) и 4 курса терапии доцетакселом по 100 мг/м2 1 раз в 3 недели. Рандомизировалось параллельное применение трастузумаба (8→6 мг/кг 1 раз в 3 недели) или лапатиниба 1000-1250 мг/день. Клинический эффект не описан, ПМЭ наблюдался в 31,3% при сочетании ХТ с трастузумабом и в 21,7% (смотри таблицу 6) при сочетании с лапатинибом (p<0,05).

В исследовании NeoAlto ^[41] принимали участие 99 исследовательских центров, в том числе РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Включено 455 больных HER2-позитивным РМЖ, методом рандомизации осуществлялся выбор таргетной терапии: лапатиниб 1500 мг в сутки (n=154) или трастузумаб (4→2 мг/кг 1 раз в неделю, n=149), или сочетание лапатиниба (1000 мг в сутки) с трастузумабом (n=152). Только таргетная терапия продолжалась 6 недель, затем присоединялась ХТ паклитакселом (80 мг/м2 еженедельно) ещё на протяжении 12 недель. После операции больные получали 3 курса адъювантной ХТ по схеме FEC и продолжение той же таргетной терапии на протяжении 34 недель. Клиническая эффективность была примерно одинаковой в группах сравнения (смотри таблицу 6), частота ПМЭ была статистически значимо более высокой в группе сочетания трастузумаба с лапатинибом; различия между частотой ПМЭ в группах с лапатинибом и с трастузумабом статистически не значимы. Частота побочных эффектов 3-4 степени: диареи в группе больных, получавших лапатиниб, — 23%, в группе больных, получавших трастузумаб, — 2%, в группе больных, получавших лапатиниб и трастузумаб — 21%; гепатотоксичность — 13%, 1% и 9% соответственно; нейтропения — 16%, 3% и 9% соответственно; кожная патология — 7, 3, 7% соответственно.

В ходе международного многоцентрового рандомизированного исследования NeoSphere у больных РМЖ II-III стадий с HER2-позитивными опухолями изучалась эффективность предоперационной ХТ доцетакселом в сочетании с таргетными препаратами: трастузумабом и пертузумабом. Последний так же, как и трастузумаб, является антителом к HER2, но связывается с другим участком этой рецепторной молекулы, подавляя процесс димеризации HER2 с другими рецепторами семейства — пускового механизма активации сигнального пути. 417 больных получали по 4 курса предоперационной терапии по одной из четырёх схем: 1) доцетаксел + трастузумаб (n=107); 2) доцетаксел + трастузумаб+ пертузумаб (n=107); 3) трастузумаб + пертузумаб (n=107); 4) доцетаксел + пертузумаб (n=96). Препараты вводились внутривенно каждые 3 недели: пертузумаб — нагрузочная доза 840 мг, поддерживающая доза 420 мг; трастузумаб — нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг; доцетаксел 75 мг/м2, при хорошей переносимости доза повышалась до 100 мг/м2. После операции больные получали адъювантную ХТ и трастузумаб. Применение доцетаксела с трастузумабом и пертузумабом (группа 2) сопровождалось максимальной частотой ПМЭ, различия статистически значимы (смотри таблицу 6), причём у больных с РЭ(-)РП- опухолями частота ПМЭ достигала 63,2% ^[42].

Таблица 6: исследования, включающие новые таргетные препараты в режим предоперационной химиотерапии HER2-позитивного РМЖ.

Примечание:

* ПМЭ — отсутствие, в том числе, микроскопических проявлений болезни и в молочной железе, и в лимфатических узлах.

** ПМЭ — отсутствие инвазивного рака в молочной железе, но может быть внутрипротоковый компонент, без учёта состояния лимфатических узлов.

Следует отметить, что использование новых анти-HER2-препаратов (кроме трастузумаба) вне рамок клинических испытаний не разрешено.

Базальный подтип РМЖ, РЭ(-)РП- HER2neu-. Такая характеристика демонстрирует отсутствие традиционных молекулярных «мишеней» в опухоли и, соответственно, — отсутствие возможностей таргетной терапии, необходимость проведения ХТ в полном объеме. Следует обратить внимание, тройная негативная характеристика опухоли (РЭ-РП-HER2neu-) характерна как для базального подтипа, так и для опухолей, подобных нормальным клеткам стромы (normal like).

В M.D. Anderson Cancer Center из 1118 больных, получавших предоперационную ХТ 255 (23%) имели тройную негативную характеристику опухоли: РЭ-РП- HER2neu-. Частота ПМЭ у этих больных была значительно выше, чем у остальных (22% v 11%; P =0.034), а 3-летняя БРВ и ОВ — ниже (P < 0.0001). Среди больных с ПМЭ показатели выживаемости группы с РЭ-РП-HER2neu- опухолями и группы с другими характеристиками опухоли были равноценны. Напротив, у больных с отсутствием ПМЭ показатели выживаемости группы с РЭ-РП- HER2neu- опухолями были значительно хуже (P < .0001; 43).

Проведение высокодозной ХТ, включающей алкилирующие препараты, больным с РЭ(-)РП-HER2neu- негативными опухолями существенно снижает риск рецидива болезни и смерти в сравнении с традиционной антрациклин-содержащей ХТ ^[44]. Это совпадает с точкой зрения авторов из Institute Curie. Сравнивая эффективность двух вариантов антрациклинсодержащей предоперационной ХТ: FAC (доксорубицин 70 мг/м² день 1, циклофосфан 700 мг/м² день 1/d8, и 5FU 700 мг/м² день 1 и 5) и FEC100 (эпирубицин 100 мг/м², циклофосфан 500 мг/м², и 5FU 500 мг/м² день 1) они обнаружили существенное различие в эффективности лечения больных с тройной негативной характеристикой опухоли. Частота ПМЭ у больных, получавших FAC, составила 47.4%, у больных, получавших FEC100 — 13.0%, p=0.01. Считают, что такие опухоли чувствительны к повышению дозы циклофосфана ^[45].

Крупное рандомизированное исследование из Германии Geparquinto по разработке предоперационной ХТ состоит из двух частей: для больных с HER2-негативными и для больных с HER2-позитивными опухолями. В первой части сравнивалась ХТ в сочетании с бевацизумабом или без него. 1889 больных HER2-негативным РМЖ II-III стадий были включены в исследование. На первом этапе проводилось лечение по схеме ЕС (эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 1 раз в 3 недели) ± бевацизумаб по 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. После 4 курсов оценивался эффект, больные, нечувствительные к данной ХТ, переводились на другой режим лечения. Больные с клиническим эффектом продолжали ХТ доцетакселом по 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, бевацизумаб продолжал вводиться в прежнем режиме тем больным, которые были рандомизированы на его применение. После 4 курсов лечения производилась операция, оценивался морфологический эффект. Под ПМЭ понимали отсутствие инвазивной и неинвазивной опухоли, как в молочной железе, так и в лимфатических узлах. 24% и 17% больных были нечувствительных к ХТ первой линии по схеме ЕС и ЕС+бевацизумаб соответственно. ПМЭ получен в 15,0% и в 17,5% соответственно, относительная вероятность ПМЭ при использовании бевацизумаба 1,21 (все различия статистически не значимы). У больных с РЭ(-)РП- опухолями относительная вероятность ПМЭ 1,42; с РЭ(+) и/или РП(+) опухолями — 1,05; при Т1-3 и N0-2 — 1,17; при Т4 или N3 — 1,7. Считают, что позитивный эффект от применения бевацизумаба может быть получен только в группе с РЭ-РП-HER2- опухолями ^[46].

У больных наследственным РМЖ, обусловленным мутациями генов BRCA1 и BRCA2, ХТ имеет свои особенности. Так, по данным Л.Н.Любченко и соавт. ^[47] предоперационная ХТ у носителей мутаций BRCA 1\2 значительно эффективнее (у 75 —100% больных получена III — IV степень патоморфоза), чем при спорадическом раке (только в 8% случаев наблюдалась III — IV степень патоморфоза). Эти данные подтверждают P.O.Chappuis и соавт. ^[48]: после 3-4 курсов антрациклин-содержащей ХТ клинический полный эффект наблюдали у 93% больных РМЖ I-III стадий с мутациями BRCA 1\2 и у 30 % больных без мутаций (р=0,0009); ПМЭ был получен в 44% и в 4% соответственно, р=0,009. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают Byrski T. с соавт. ^{[49, 50]}. Из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, ПМЭ был получен в 24%, в том числе при лечении по схеме CMF — в 7%, АТ — в 8%, AC или FAC — в 22%, цисплатином — в 83% (у 10 из 12 больных).

Slamon DJ, et al. убедительно показана высокая значимость амплификации топоизомеразы 2 альфа как критерия чувствительности к антрациклинам ^[51]. По нашим данным эффективность предоперационной химиотерапии хорошо прогнозируется благодаря радионуклидной оценке функционирования белков, выводящих токсины из клетки опухоли (Pgp 170, MRP). Так, выраженный патоморфоз в опухоли (3-4 степени по Г.А.Лавниковой) у больных с медленным выведением радионуклида из опухоли был получен в 62%, с промежуточным — в 42%, с быстрым — в 0% (р<0,05; 52).

Какими препаратами лучше всего лечить больных местно-распространённый РМЖ? Вот какие рекомендации дают эксперты международной конференции в St Gallen. Выбор терапии зависит от молекулярного подтипа опухоли. Подтип люминальный А наиболее чувствителен к гормонотерапии, однако, принадлежность к этому подтипу не означает химиорезистентность. Для предоперационной и адъвантной терапии могут применяться схемы AC, EC, FAC, FEC, AT, TAC, последовательное применение 4FAC + 4T и другие ^[53]. Существенный прогресс достигнут благодаря подбору препаратов в зависимости от молекулярного портрета опухоли. Невозможно полноценно планировать неоадъювантную терапию рака молочной железы, не зная экспрессии основных биологических маркёров: РЭ, РП, HER2, Ki67. Больным с опухолями, экспрессирующими HER2, показано проведение неоадъювантной терапии, включающей трастузумаб. В качестве химиотерапевтических агентов на первом месте эксперты Конференции в Сан-Галлене назвали таксаны и антрациклины (одновременное применение трастузумаба и антрациклинов не рекомендуется из-за возможной суммации кардиотоксичности), для больных тройным негативным раком — дополнительно — алкилирующие агенты и уплотненные режимы ХТ. Больным с гормонально-зависимыми опухолями в постменопаузе возможен отказ от химиотерапии в пользу гормонотерапии ингибиторами ароматазы ^[53].