Лечение местно-распространённого РМЖ

Предоперационная и неоадъювантная гормонотерапия

Удаление яичников или подавление их функции

Об эффективности собственно выключения яичников можно получить представление из исследования J.-C. Gazet с соавторами, в котором изучались различные варианты неоадъювантной терапии, в частности больным репродуктивного периода с РЭ(+) опухолями проводилась ГТ гозерелином по 3,75 мг ежемесячно. Лечение было эффективным в 54% случаев, в 15% наблюдалось прогрессирование ^[54].

Антиэстрогены

Во всех анализируемых исследованиях (смотри таблицу 7) оценивалась эффективность ГТ у больных РМЖ в постменопаузе с РЭ(+) и/или РП(+) опухолями. Mauriac L. с соавторами изучали эффективность собственно тамоксифена (55), в других исследованиях тамоксифен получали больные, входящие в группу сравнения. Клинический эффект при 3-6 месячной длительности терапии наблюдался у 31-48% больных. Прогрессирование наблюдалось у 5-12% больных.

Таблица 7: эффективность неоадъювантной ГТ тамоксифеном (20 мг в сутки) больных РМЖ в постменопаузе с РЭ(+) и/или РП+ опухолями.

Примечание: x — сведения не представлены.

Ингибиторы ароматазы

Все исследования относятся к больным РМЖ в постменопаузе с РЭ(+) и\или РП(+) опухолями. В таблице 8 приведены сведения об эффективности летрозола, общая эффективность колеблется от 55 до 88%, частота прогрессирования от 0 до 10%. Максимальная эффективность получена при ГТ больных с высокими уровнями РЭ в опухоли ^[60]. Наибольшее число больных было включено в рандомизированное исследование Р024, эффективность летрозола сравнивалась с эффективностью тамоксифена ^[56]. Включались больные РМЖ T2-T4a,b,cN0-2M0, в частности с T2, — больные, у которых невозможно было выполнить органосохраняющую операцию. Исключались больные с отечно-инфильтративной формой болезни. При длительности лечения 4 месяца получены доказательства существенного преимущества летрозола над тамоксифеном: общая эффективность 55% против 36% (p<0,001), частота органосохраняющих операций 45% против 35% (р=0,022) соответственно.

Таблица 8: эффективность неоадъювантной ГТ летрозолом (2,5 мг в сутки) больных РМЖ в постменопаузе с РЭ(+) и\или РП(+) опухолями.

x — сведения не представлены

Анастрозол был эффективен в 37-61% случаев, прогрессирование наблюдалось в 4-8% (таблица 9). При стратификации по экспрессии РП было показано, что у больных с опухолями, экспрессирующими оба вида рецепторов (РЭ(+)РП+), эффект наблюдается чаще, чем при экспрессии только одного (РЭ(+)РП-), – 72% и 36% соответственно ^[63].

В рандомизированном исследовании IMPACT (Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen) проводилось сравнение эффективности трехмесячной ГТ анастрозолом против тамоксифена и против сочетания этих двух препаратов. Включались больные операбельным РМЖ или «потенциально операбельным» местно распространенным РМЖ. Включено 330 больных, в группу с анастрозолом — 113, в группу с тамоксифеном — 108, в группу с анастрозолом и тамоксифеном — 109. Клинический эффект получен в 37%, 36% и 39% соответственно; прогрессирование болезни — в 8%, 5% и 5% соответственно; органосохраняющие операции были выполнены в 44%, 31% и 24% соответственно (все различия статистически не значимы, 58).

Таблица 9: эффективность неоадъювантной ГТ анастрозолом

x — сведения не представлены

Исследование PROACT (Pre-Operative «Arimidex» Compared to Tamoxifen) так же было рандомизированным ^[59]. Сравнивалась активность анастрозола (n=228) с активностью тамоксифена (n=223) в сочетании с ХТ или без неё у больных с РЭ(+) и/или РП+ опухолями T2-4bN0-2M0. Длительность лечения 12 недель. Среди больных, получавших только ГТ, клинический эффект наблюдался у 50% в группе анастрозола и у 40% в группе тамоксифена (р=0.08). Сведения о частоте прогрессирования и стабилизации болезни не приведены. Органосохраняющие операции среди больных, получавших только ГТ, чаще выполнялись в группе анастрозола, чем в группе тамоксифена: 43% и 31% соответственно (р=0,04).

Неоадъювантная ГТ экземестаном изучалась в трех исследованиях (Таблица 10). Препарат был эффективен в 70-76%, прогрессирование наблюдалось в 0-7%. В.Ф.Семиглазов с соавторами провели рандомизированное сравнение эффективности экземестана (n=76) с тамоксифеном (n=75). Включались больные РМЖ T2N1-2М0, T3N0-1М0, T4N0M0 с РЭ(+) опухолями. Длительность лечения 3 месяца. Наблюдались статистически значимо лучшие результаты лечения при использовании экземестана по сравнению с тамоксифеном: общий эффект — 76% против 40% соответственно (р=0,05); частота органосохраняющих операций — 37% против 20% соответственно (р=0,05). Частота прогрессирования болезни не оценивалась ^[57].

Таблица 10: эффективность неоадъювантной ГТ экземестаном 25 мг в сутки.

x — сведения не представлены

Неоадъювантная ГТ комбинацией двух препаратов: анастрозола и тамоксифена оказалась не более эффективной, чем ГТ каждым из них по отдельности ^{[58, таблица 11]}. Предпринята попытка неоадъювантной ГТ больных репродуктивного периода ингибиторами ароматазы (66, таблица 11), на первом этапе функция яичников подавлялась трипторелином. После снижения уровня эстрадиола до уровня, соответствующего постменопаузе, назначался летрозол 2,5 мг в сутки. Общая эффективность оказалась только на уровне 50%, несмотря на то, что в исследование включались больные с экспрессией и РЭ и РП. Прогрессирования болезни не наблюдали. Частота органосохраняющих операций составила 47%.

Таблица 11: эффективность неоадъювантной комбинированной ГТ.

Тактика неоадъювантной ГТ

Невысокая частота объективного эффекта от ГТ у больных репродуктивного периода (54, 66) не позволяет рекомендовать неоадъювантную ГТ как самостоятельный метод лечения этих женщин. На сегодняшний день обосновано применение неоадъювантной ГТ ингибиторами ароматазы у больных в постменопаузе с гормонально-зависимыми опухолями.

Большой вклад в разработку метода неоадъювантной ГТ и, в частности неоадъювантной ГТ ингибиторами ароматазы сделан сотрудниками НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова во главе с проф. В.Ф.Семиглазовым. В период становления метода существовали сомнения в необходимости такого варианта неоадъювантной терапии. В чем их суть? Во-первых, ГТ в целом, менее эффективна, чем ХТ. Так, неоадъювантная ХТ по схемам FAC, FEC, АТ эффективна в 70-90%, частота прогрессирования — в пределах 5%; ГТ РЭ(-)позитивного диссеминированного РМЖ эффективна в 30-70% при значительной частоте прогрессирования ^[67-70]. Зачем проводить менее эффективную терапию, если есть более эффективная? Во-вторых, эффект от химиотерапии наступает быстрее, чем от ГТ. В первом случае уже через 3 недели в большинстве случаев видно, помогаем мы больной или нет, существует возможность своевременной модификации лечения. При проведении ГТ эффект можно ждать месяцами, при этом может быть упущено время и наступить прогрессирование болезни. Наконец, уровни РЭ и РП, по-видимому, — не достаточные критерии для точного отбора пациентов на проведение ГТ.

Полноценный ответ был получен в исследовании, проведенном в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. В него было включено 239 больных в постменопаузе с гормональнозависимым [РЭ(+) и/или РП(+)] РМЖ (T2N1-2M0, T3N0-lM0, T4N0M0). Проводилась рандомизация метода неоадъювантной терапии: ХТ по схеме АТ (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2 четыре курса) либо ГТ анастрозолом 1 мг в сутки, либо ГТ экземестаном 25 мг в сутки. Продолжительность лечения 3 месяца. Клинический эффект был получен с равной частотой, — в 64% как при проведении ГТ (анастрозол или экземестан), так и в группе ХТ. Клинический эффект наступал в среднем через 57 дней при проведении ГТ и через 51 день при проведении ХТ (р >0.05). Частота прогрессирования болезни (9% и 9%) и частота полного морфологического эффекта (3% при ГТ и 6% при ХТ) не различались статистически значимо. Органосохраняющие операции выполнялись несколько чаще у больных после ГТ, чем после ХТ (33% против 24% соответственно; р = 0.058). В группе ХТ наблюдались побочные эффекты (алопеция — в 79%, нейтропения 3 и 4 степени — в 33%, нейропатия 2 степени — в 30%), которых не было у больных в группе ГТ ^[71]. Дополнительно сравнение было проведено у больных с высокой экспрессией РЭ (более 6 баллов по шкале Allred или больше 120 фмоль/мг для биохимического метода); клиническая эффективность ГТ составила 70%, ХТ — 60%; органосохраняющие операции выполнялись в 43% у первых и в 24% у вторых (р=0,054). Таким образом, было показано, что в определенной группе больных [постменопауза, РЭ(+) и/или РП(+)] ГТ ингибиторами ароматазы не менее эффективна, чем ХТ по схеме АТ, и легче переносима.

С 2009 г. в рекомендациях экспертов Конференции по лечению рака молочной железы в Сан-Галлене присутствуют предложения по проведению неоадъювантной ГТ больным в постменопаузе с выраженной гормональной зависимостью опухоли ^{[72, 53]}.

В качестве показателей выраженной гормональной зависимости опухоли, обеспечивающей не менее 70% клинической эффективности, используются повышенный уровень РЭ [> 30 фмоль/мг ^[73], более 6 баллов по шкале Allred или больше 120 фмоль/мг для биохимического метода ^[71]] и сочетание позитивности по двум видам рецепторов, — РЭ(+) и РП+ (67-70).

Антиэстрогены или ингибиторы ароматазы? Проведение неоадъювантной ГТ рекомендовано у больных в постменопаузе. Перед началом терапии нужно убедиться в постменопаузальном статусе либо по данным анамнеза, либо с использованием лабораторных тестов (концентрация эстрадиола, ЛГ и ФСГ). Такая детализация не существенна при назначении антиэстрогенов, но необходима при назначении ингибиторов ароматазы. Ингибиторы ароматазы не подавляют продукцию эстрогенов в яичниках. Механизм их действия — блокирование периферического (в жировой ткани, печени, опухоли и т.д.) превращения андрогенов в эстрогены и снижение концентраций эстрадиола, эстрона, эстрон-сульфата в крови. У женщин в перименопаузе снижение концентрации эстрогенов может привести к повышению гонадотропной активности гипофиза, возобновлению овариально-менструального цикла и прекращению противоопухолевого действия препарата.

Хотя подбор пациентов по высокому уровню РЭ и позитивности по двум видам рецепторов обеспечивает не менее 70% эффекта при лечении тамоксифеном ^[67-70], в целом эффективность ингибиторов ароматазы выше, это доказано в рандомизированных исследованиях по неоадъювантной ГТ летрозолом ^[56] и экземестаном ^[57]. Различия в эффективности особенно существенны для больных с гиперэкспрессией HER2neu.

Очевидно, что чем дольше лечить «чувствительную» болезнь, тем больше будет эффект; с другой стороны, чем дольше лечить, тем больше вероятность дождаться резистентности болезни и прогрессирования. I.E.Smith et al ^[63] получили клинический эффект в 61% случаев при проведении ГТ анастрозолом в течение 16 недель, против 37% при ГТ в течение 12 недель ^[58]. В рекомендациях международных экспертов по проведению неоадъювантной системной терапии предлагается проведение ГТ в течение 4-8 месяцев, для исключения применения неэффективных препаратов рекомендуется ранняя оценка эффекта, — через 6-9 недель от начала лечения ^[74]. Можно добавить личную рекомендацию проф. В.Ф.Семиглазова: через 6 недель от начала ГТ оценить эффективность терапии клинически и по данным УЗИ. При появлении тенденции к эффекту лечение продолжать, если же за этот период опухоль сохранила свои размеры или появилась тенденцию к росту, лечение нужно менять. Такую тактику можно предложить и на весь период неоадъювантной ГТ: контроль каждые 6 недель, в случае прекращения нарастания эффекта лечение меняется (операция, если достигнут достаточный эффект, или другая системная терапия).

Оценка операбельности после терапии

Когда можно сказать, что болезнь переведена в операбельное состояние? Когда в результате системной терапии имеется сочетание технической резектабельности, уменьшения размеров опухолевых проявлений (отёка кожи, первичной опухоли, метастазов в лимфатических узлах) и отсутствия появления новых метастазов. Для оценки операбельности достаточно полезно повторно оценить пролиферативную активность клеток опухоли. Наш старый опыт с использованием относительного накопления 32Р в опухоли в качестве показателя пролиферативной активности её клеток подчёркивает важность такой оценки. Относительное накопление 32Р в опухоли после проведения предоперационной химиотерапии было определено у 40 больных РМЖ III стадии. Все больные имели частичный эффект или стабилизацию, были прооперированы и получали адъювантную системную терапию. В последующем больные были прослежены, процесс развития местно-регионарного рецидива оценён с помощью построения кривых выживаемости без местно-регионарного рецидива актуариальным методом в группах больных с разным уровнем ОНРОп (смотри график 1). В группе с высокой пролиферативной активностью клеток остаточной опухоли местно-регионарный рецидив за 2 года развился почти у 70% больных. Если вспомнить формулировку C.Haagensen, то следует признать, что эта группа больных иноперабельна.

Итак, больные местно-распространённым РМЖ, имеющие после системной терапии клиническое улучшение и низкую пролиферативную активность клеток опухоли операбельны; больные местно-распространённым РМЖ, имеющие после системной терапии клиническое улучшение и высокую пролиферативную активность клеток опухоли остаются иноперабельными и нуждаются в модификации системной терапии.