Лечение местно-распространённого РМЖ

Сокращения:
РМЖ — рак молочной железы
РЭ — рецепторы эстрогенов
РП — рецепторы прогестерона
БРВ — безрецидивная выживаемость
ОВ — общая выживаемость
ГТ — гормонотерапия
ХТ — химиотерапия
ПМЭ — полный морфологический эффект
HER2 — рецепторы эпидермального фактора роста второго типа

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Определение

Под местно-распространённым РМЖ понимается рак III стадии.

Статистика местно-распространённого РМЖ в России

Несмотря на некоторое сокращение доли рака III стадии среди вновь выявляемых случаев болезни в России с 26,6% в 1990 г. до 25,8% в 2010, абсолютное число таких больных за 30 лет выросло более чем в 2 раза, от 6118 до 14938 случаев в год (смотри главу Аксель Е.М. «Статистика рака молочной железы в России»).

Клиническая и биологическая характеристика

Из определения местно-распространённого РМЖ, очевидно, что это — «большая» болезнь.

Местно-распространённый РМЖ — системная болезнь, причём системная в большей степени, чем ранний рак молочной железы. Рак I стадии по концепции B.Fisher расценивается как системная болезнь, хотя это справедливо только на 30%, у 70% больных болезнь не метастазирует после местного лечения. Системность РМЖ можно оценить количественно, например, по показателю частоты рецидивов за 10 лет среди больных, не получавших системной терапии. Увеличение опухоли в размерах, появление признаков распространения опухоли на кожу, поражение лимфатических узлов, всё это — факторы повышающие вероятность наличия диссеминированных микрометастазов и системность болезни (смотри таблицу 1.) Наличие отёка кожи у больных без системной терапии сопровождается десятилетней безрецидивной выживаемостью равной 0%. Судьба этих больных свидетельствует о том, что с появлением отёка кожи молочной железы рак становится системной болезнью на 100% и его лечение невозможно без системной терапии ^[1].

Таблица 1: вероятность рецидива рака молочной железы после местного лечения по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН ^[1].

Группы больных (без адъювантной системной терапии)	Вероятность рецидива болезни за 10 лет
T1-2N0M0	34%
T1-2N1M0	52%
T1-2N2M0	57%
T4 (отёк кожи) N0-3M0	100%

«Быстрая болезнь». Отдалённые метастазы развиваются из не выявляемых при первичном обследовании микрометастазов, причём, если у больных с отдалёнными метастазами ретроспективно анализировать сроки реализации микрометастазов в метастазы, оказывается, что при раке III стадии это происходит быстрее, чем при раке I и II стадий. Так, по нашим данным, метастазы в печени выявлялись при раке III стадии в среднем через 21,4±4,8 месяца, а при раке II стадии — через 36,8±7,3 месяца ^[2]; медиана выявления метастазов в костях при раке III стадии составила 1,6 года, а при раке I стадии — 3,5 года ^[3]. Прямая зависимость между исходной стадией рака и скоростью появления клинически выявляемых метастазов наводит на мысль, что микрометастазы у больных раком III стадии исходно имеют больший объём или быстрее растут, или и то, и другое.

Местно-распространённый РМЖ — не только системная болезнь, для него характерна высокая частота местно-регионарных рецидивов. Этим обусловлена необходимость проведения местного лечения, — операции и лучевой терапии. Если после системной терапии достигается полный клинический эффект, и больная не получает местного лечения, как правило, первый рецидив болезни наблюдается в молочной железе. Если местное лечение проводится не в полном объёме, вероятность местно-регионарных рецидивов возрастает.

F.Baillet и соавт. ^[4] лечили больных местно-распространённым РМЖ (n=134, из них только 27 больных имели Т4) с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м2, тиофосфамид 6 мг/м2, метотрексат 25 мг/м2, 5-фторурацил 350 мг/м2 и адриамицин 30 мг/м2 внутривенно каждые 10 дней в течение 2 мес), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции+внутритканевая терапия с использованием 192Ir в дозе 20-30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12-18 мес (введение адриамицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м2). Операцию производили только в случаях местно-регионарного рецидива. Пяти- и десятилетняя выживаемость составила 64 и 50% соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20% больных.

Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B.McLaren и соавт. ^[5] провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной МР РМЖ, из которых 2/3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61% случаев, дополнительная лучевая терапия повышала частоту эффекта до 93% (в том числе 56% случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31% пациенток. Пяти- и десятилетняя БРВ составили 18% и 8%, пяти- и десятилетняя ОВ — 28% и 11% соответственно. Возврат болезни в 31% случаев проявлялся развитием местного рецидива и в 15% — одновременным развитием местного рецидива и отдалённых метастазов.

M.Buric и соавт. ^[6] приводят результаты консервативного лечения 30 больных отёчно-инфильтративной формой РМЖ. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м2 + адриамицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2) с интервалом 4 недели, затем лучевую терапию и ещё 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32 месяца у 22 (73%) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеминации у 7 больных. Ретроспективный анализ результатов лечения 1896 больных МР РМЖ в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН показал, что включение операции в комплекс лечебных мероприятий сопровождается более высокими показателями БРВ (5-летняя — 47,4±1,3% и 10-летняя — 35,8±1,5%) по сравнению с пациентками, получавшими только консервативное лечение (5-летняя — 26,4±3,0 % и 10-летняя — 17,2±3,2%; p<0,01; 7). Таким образом, проведение лучевой терапии в самостоятельном варианте уступает по эффективности сочетанию «операция + лучевая терапия».

Из методов местного лечения одной операции также недостаточно, для эффективного местного контроля болезни необходимо проведение лучевой терапии перед операцией или после нее. Более того, при воспалительной форме болезни вполне оправдано повышение суммарной дозы до 60-66 Гр. По материалам РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН было показано, что при отёчно-инфильтративной форме рака (первичная отёчно-инфильтративная форма или узловая форма с вторичным отёком > 50% кожи) частота местно-регионарного рецидива составила 43% (3/7) у больных, получивших лучевую терапию в СОД 40 Гр, и 5% (2/39) у пациентов с СОД 60-70 Гр (р<0.05). (8) По данным University of Texas M. D. Anderson Cancer Center: у больных первичной отёчно-инфильтративной формой рака повышение СОД при проведении послеоперационной лучевой терапии от 60 до 66 Гр существенно улучшало местно-регионарный контроль болезни в случаях, когда эффект от предоперационной химиотерапии был меньшим, чем частичный эффект; с позитивными или неизученными краями резекции, и при возрасте менее 45 лет. ^[9]

Биологические особенности. По сравнению с ранним РМЖ при местно-распространённом раке возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных характеристик. Так, по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН ^[1], частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем раке (T1-2N0M0) составляет 11%, а при местно-распространённом раке — 2%. Диплоидные и тетраплоидные опухоли (самая хорошая прогностическая характеристика) при раке I стадии наблюдались в 44%, а при раке III стадии — в 20%; доля анеуплоидных многоклоновых опухолей (самая плохая прогностическая характеристика) составила 3% и 17% соответственно (Таблица 2). По некоторым данным при отёчно-инфильтративной форме возрастает частота опухолей с гиперэкспрессией HER2 neu до 38-48% ^{[10, 11]}.

Таблица 2: cтадия рака молочной железы по системе TNM и плоидность опухоли ^[1].

Примечание: * – индекс плоидности ДНК 1,0-1,09; ** – индекс плоидности ДНК 1,85-2,15; *** – индекс плоидности ДНК <1,0; 1,10 — 1,84; >2,15.

Лечение

Оценка операбельности

Разработка проблемы операбельности РМЖ связана с именем C.Haagensen. Причём освещение проблемы с каждой последующей публикацией углублялось. В 1943 г. C.Haagensen & A.Stout были предложены критерии иноперабельности ^[12], в 1956 г. проблема была изложена более широко ^[13], в 1965 г. помимо всестороннего изложения проблемы было дано определение операбельности: операбельность при раке молочной железы подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местно-регионарного контроля болезни ^[14].

Чрезвычайно интересно посмотреть, как вырабатывались критерии иноперабельности, какие клинические признаки имели наибольшее влияние на прогноз болезни. Важно отметить, что в то время больные (1135 радикальных мастэктомий, выполненных в Presbyterian Hospital 1915-1942) после операции не получали адъювантной терапии, и влияние признаков можно было оценить в чистом виде. Как видно из таблиц 3 и 4, признаки иноперабельности были абсолютными (категорическими) и относительными (серьёзными). Наличие любого из абсолютных признаков иноперабельности сочеталось с 5-летним выздоровлением равным 0%. Этот показатель у всей группы больных за исключением больных с признаками абсолютной иноперабельности составлял 45,1%. Наличие какого-либо одного из признаков относительной иноперабельности сопровождалось снижением 5-летнего выздоровления до 12,5-37,5%. Сочетание двух или больше признаков относительной иноперабельности приводило к снижению 5-летнего выздоровления до 0-5,3%. В то же время, было показано, что некоторые признаки, несмотря на их грозный вид, не отягощают судьбу больных: мультицентрический рост, размер опухоли более 10 см, краснота кожи и врастание опухоли в кожу ^[13].

Таблица 3: критерии иноперабельности. Признаки абсолютной иноперабельности. ^[13]

Примечание: число больных меньше, чем сумма признаков, так как часть больных имела сочетание признаков.

Таблица 4: критерии иноперабельности. Признаки относительной иноперабельности и признаки, не отягощающие операбельность. ^[13]

Примечание: ЛДСП — любой другой серьёзный признак.

Таким образом, клинические признаки иноперабельности были определены:

1. Распространённый (> 1/3) отёк кожи молочной железы
2. Сателлиты на коже молочной железы
3. Отёчно-инфильтративная форма рака
4. Метастазы в парастернальных лимфатических узлах
5. Метастазы в надключичных лимфатических узлах
6. Отёк руки
7. Отдалённые метастазы
8. Сочетание любых двух или больше серьёзных признаков:
   
   • Изъязвление кожи
   • Ограниченный (<1/3) отёк кожи
   • Фиксация опухоли к грудной стенке
   • Подмышечный метастаз ≥ 2,5 см в поперечнике
   • Подмышечные метастазы, фиксированные к коже или к глубоким структурам подмышечной области.

Из 77 больных, имевших характеристики категорической иноперабельности, через 5 лет никто не был здоров; из 43 больных, имевших сочетания серьёзных признаков, одна больная пережила 5-летний интервал без рецидива, рецидив у неё наступил через 5,5 лет. Альтернативой операции в то время была лучевая терапия и её результаты были не хуже: средняя длительность жизни 77 иноперабельных больных, получавших только лучевую терапию, составила 40,4 месяца; средняя длительность жизни 120 иноперабельных больных, перенесших радикальную мастэктомию — 33,0 месяца. Отсюда истекала тактика лечения иноперабельных больных: лучевая терапия.