Прорывное исследование, результаты которого были недавно опубликованы в научном журнале Science, показало, что раковые клетки могут активировать альтернативные пути копирования ДНК, чтобы стать устойчивыми к противоопухолевым препаратам. Этот процесс называется стресс-индуцированным мутагенезом. Бактерии также его используют, чтобы выработать устойчивость к антибиотикам.
Каждый раз, когда делится клетка в организме человека, она должна очень точно скопировать около трех миллиардов «букв» генетического кода. Высокая точность нужна для того, чтобы дочерние клетки были жизнеспособны и нормально функционировали. Для раковых клеток это не так важно.
Ученые обнаружили, что при разных типах злокачественных опухолей, включая меланому, рак поджелудочной железы, саркомы и рак молочной железы, в ДНК раковых клеток во время деления при воздействии противоопухолевых препаратов происходит множество мутаций. Благодаря этим генетическим «ошибкам» и развивается устойчивость к химиопрепаратам.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Проблема резистентности рака
Даже если поначалу те или иные противоопухолевые препараты работали в конкретном клиническом случае очень хорошо, со временем они перестают быть эффективны. С этой проблемой ежегодно сталкиваются сотни тысяч онкологических больных. Зачастую еще остается возможность назначить «запасные» схемы терапии, но они тоже работают только в течение определенного времени. Рано или поздно, возникает ситуация, когда не помогает ни одна комбинация препаратов из актуальной версии протоколов лечения.
Ученым давно известно, что раковые клетки вырабатывают резистентность (устойчивость) к терапии в результате мутаций. Но пока непонятно, какие механизмы приводят к этим мутациям, и можно ли на них повлиять.
Команда ученых из Института медицинских исследований Гарвана (Garvan Institute of Medical Research, Австралия) во главе с профессором Дэвидом Томасом (David Thomas) проанализировала образцы опухолевой ткани, полученные от пациентов до и после курса таргетной терапии.
Исследователи были удивлены, когда увидели, что в опухолевых клетках после применения таргетных препаратов резко увеличился уровень повреждения ДНК, даже в случаях, когда ее не повреждал сам препарат. Было проведено секвенирование ДНК раковых клеток, чтобы оценить, как лечение привело к ускоренной эволюции генома опухолевой ткани.
Первый автор исследования, Аркади Сиппони (Arcadi Cipponi) отмечает:
Наши исследования показали, что в раковых клетках, подвергшихся воздействию таргетных препаратов, происходит стресс-индуцированный мутагенез. Они генерируют случайные генетические вариации с гораздо большей скоростью, чем раковые клетки, не подвергшиеся воздействию таргетных препаратов. Этот же механизм используют бактерии, когда оказываются в стрессовых условиях.
Рак использует двухступенчатую стратегию
Чтобы разобраться, почему в опухолевых клетках происходит стресс-индуцированный мутагенез, ученые начали поочередно «выключать» в них разные гены.
Когда был «отключен» ген, кодирующий белок MTOR, ученые обнаружили, что раковые клетки перестали расти, но парадоксальным образом ускорилась их эволюция в присутствии противоопухолевых препаратов.
Доктор Сиппони объясняет:
MTOR является сенсорным белком, он сигнализирует нормальным клеткам о том, что они оказались в стрессовых условиях, и им нужно прекратить расти. Мы обнаружили, что во время противоопухолевой терапии сигналы MTOR способствуют тому, что в раковых клетках меняется экспрессия (активность) генов, кодирующих белки, которые копируют и восстанавливают ДНК. Например, активируются ферменты, которые копируют ДНК и при этом часто совершают ошибки. Из-за этого в генах опухолевых клеток происходит большое количество изменений, благодаря чему и развивается резистентность к противоопухолевым препаратам.
Не менее интересен и тот факт, что такие реакции со стороны опухолевой ткани носят временный характер. Как только развивается устойчивость к препаратам, копирование ДНК снова становится точным, и генетические изменения перестают накапливаться в таком большом количестве.
Новые подходы к лечению онкологических заболеваний
Авторы исследования считают, что можно повысить эффективность лечения рака, если сочетать традиционную таргетную терапию с препаратами, влияющими на репарацию ДНК. Ученые проверили свое предположение на мышах с раком поджелудочной железы. Животным вводили два препарата:
- Палбоциклиб — блокирует ферменты циклинзависимые киназы, которые активируют размножение клеток.
- Рукапариб (Рубрака) — блокирует фермент PARP, который восстанавливает поврежденную ДНК.
В течение 30 дней терапии этой комбинацией рост злокачественной опухоли удалось затормозить на 60% эффективнее, чем при использовании только палбоциклиба.
В Европейской клинике есть все противоопухолевые препараты, зарегистрированные в России. Если пациенту перестали помогать химиопрепараты, которые были эффективны ранее, врач сможет подобрать другую схему в соответствии с последними версиями международных протоколов лечения. В самых сложных случаях, когда исчерпаны все возможности в рамках современных протоколов и рекомендаций, в Европейской клинике можно провести молекулярно-генетический анализ и подобрать персонализированную терапию.
Источник: sciencedaily.com.
Читайте также:
круглосуточно
и событий клиники
