Мутации при раке
Тело человека состоит примерно из 37 триллионов клеток. Информация о строении и функциях каждой из них закодирована в ДНК. Любая злокачественная опухоль является результатом нарушения работы тех или иных генов, а главная причина этого кроется в мутациях. Некоторые из них человек получает с рождения, и они присутствуют во всех клетках тела. А некоторые возникают уже в течение жизни под влиянием тех или иных факторов — эти мутации будут обнаруживаться только в потомках той клетки, в которой изначально возникла «поломка».
На этой странице мы собрали всю информацию о генетических нарушениях, связанных с онкологическими заболеваниями, представленную на нашем сайте.
Как часто в клетках тела человека происходят мутации?
Мутагенез — процесс непрерывный. Он происходит на всех этапах развития любого организма: в половых клетках, с самых первых дней существования эмбриона и на протяжении всей жизни. К счастью, далеко не все мутации вредны. Многие из них нейтральные (то есть не приносят ни вреда, ни пользы), а некоторые даже дают организму определенные преимущества.
Мутации — это главный двигатель эволюции живых организмов. В 2018 году были опубликованы результаты исследования, во время которого ученые обнаружили, что у 20-летних людей на одну клетку слизистой оболочки пищевода в среднем приходится по 100 мутаций, а у людей более старшего возраста — по 2000. Большинство из них не опасны, но некоторые затрагивают онкогены.
Чаще всего рак связан именно с соматическими, приобретенными, мутациями. Согласно современным представлениям, наследственные мутации ответственны за развитие лишь 5–10% онкопатологий. А по результатам исследования, опубликованного в 2020 году, наследственные мутации, связанные с раком, встречаются у каждого восьмого онкологического больного.
Почему мутации приводят к онкологическим заболеваниям?
Конечно же, далеко не все мутации и далеко не во всех генах приводят к развитию онкологических заболеваний. Чтобы нормальная клетка стала злокачественной, нарушения должны произойти в определенных генах:
ПротоонкогеныЭто гены, которые в результате мутаций способны превращаться в онкогены. В свою очередь, онкогены — это дефектные гены, которые способствуют развитию злокачественной опухоли, например, путем бесконтрольного размножения клеток. Характерный пример — EGFR. |
Гены-супрессоры опухолевого ростаВ норме они «сдерживают» клетки и не дают им стать злокачественными. Когда в этих генах возникают мутации, они перестают выполнять свои функции. Например, к этой категории относится ген TP53, кодирующий белок p53. |
Гены репарации ДНКЧаще всего их относят к генам-супрессорам опухолевого роста, но иногда выделяют в отдельную группу. Белки, кодируемые этими генами, исправляют «ошибки», возникающие в ДНК. Например, продукты генов BRCA1 и BRCA2 восстанавливают двухцепочечные разрывы в ДНК путем гомологичной рекомбинации — процесса, при котором поврежденная хромосома использует свою «сестру-близнеца» в качестве шаблона для репарации. Когда эти гены перестают правильно работать из-за мутаций, ДНК не может нормально восстанавливаться, и в ней накапливается еще больше повреждений. |
|
Что способствует развитию мутаций, которые приводят к раку?
Мутации, связанные с онкозаболеваниями, бывают двух основных видов. Наследственные мутации происходят в половых клетках, и затем они будут присутствовать во всех клетках тела ребенка. Соматические мутации присутствуют только в клетках, в которых они изначально возникли, и в их потомках — например, только в злокачественной опухоли.
Обычно, чтобы нормальная клетка превратилась в злокачественную, в ней должен возникнуть целый набор мутаций. В каждом конкретном случае невозможно точно сказать, что именно послужило причиной. Скорее всего, единой причины и нет. На организм человека постоянно действует множество факторов, и многие из них могут способствовать поломкам в генах.
Вот список некоторых распространенных факторов риска, способствующих развитию рака:
|
Некоторые инфекции, например, ВПЧ |
|
|
Неблагоприятная экологическая ситуация, воздействие вредных веществ на работе |
Пол — многие онкологические заболевания чаще встречаются у мужчин или женщин |
|
Семейный анамнез: рак у близких родственников |
|
|
Большое количество красного и обработанного мяса (говядина, свинина, баранина, фастфуд, сосиски и колбасы, бекон и пр.) |
Ожирение |
Распространенные мутации при раке
|
Мутации в гене EGFR — белка-рецептора эпидермального фактора роста, который находится на поверхности клеток и активирует их размножение |
T790M — один из вариантов мутации в гене EGFR |
Мутации в гене ROS1 — белка, который встроен в клеточную мембрану и передает сигналы, играющие роль в росте и дифференцировке клеток |
|
Мутации в гене BRAF. Белок, который он кодирует, участвует в регуляции делений клеток путем активации специфического сигнального пути. |
Слияние генов с участием NTRK — когда из двух генов получается “неправильный”, гибридный. Гены NTRK кодируют белки Trk, которые выполняют разные функции, в том числе защищают клетки от апоптоза. |
|
|
Мутации в гене ALK — белка, встроенного в клеточную мембрану, который передает сигналы, связанные с ростом, миграцией клеток, образованием новых кровеносных сосудов |
Мутации в генах BRCA — белков, которые помогают восстанавливать ДНК, когда в обеих ее цепочках происходят разрывы |
Мутации в генах RAS — белков, которые передают сигналы внутри клеток и регулируют клеточные деления. Семейство RAS включает три гена: KRAS, NRAS и HRAS. |
|
Мутации в PIK3CA — гене, который кодирует белок PI3K, участвующий в регуляции важных процессов в клетках |
Мутации в HRR — группе генов, продукты которых участвуют в репарации ДНК при двухцепочечных разрывах |
Мутации в TP53 — гене, кодирующем белок p53, «страж генома», который останавливает размножение клеток с поврежденной ДНК и «приказывает» им совершить «самоубийство». |
Почему важно изучать мутации при онкологических заболеваниях?
Для врачей-онкологов важно знать, какие мутации произошли в раковых клетках у конкретного пациента. Это помогает решать важные задачи:
- судить о степени агрессивности рака, выстраивать прогноз;
- определять тип, подтип некоторых злокачественных опухолей;
- подбирать наиболее эффективные противоопухолевые препараты;
- назначать персонализированную терапию при запущенном раке, когда не помогают стандартные схемы лечения из протоколов.
Выявление мутаций, связанных с раком, у здоровых людей помогает оценивать риск развития онкологического заболевания, проводить профилактику и решать, кому назначать дополнительные скрининговые исследования.
А ученым знания о мутациях в опухолевых клетках помогают создавать новые лекарства.
Как определяют мутации при раке?
В федеральной сети клиник экспертной онкологии «Евроонко» доступны все современные исследования для выявления мутаций при раке:
- Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)
- Иммуногистохимия — обнаружение белков, которые кодируют «неправильные» гены
- Секвенирование нового поколения (New Generation Sequencing, NGS)
- Тест MammaPrint (70 генов, связанных с раком молочной железы)
- Анализ на слияние с участием генов NTRK
- Определение микросателлитной нестабильности
Что такое эпигенетические изменения, и какую роль они играют в онкологии?
Не меньшую (а может быть, даже и более важную) роль, чем мутации, в развитии рака играют эпигенетические изменения. Этим термином называют такие модификации, которые не меняют последовательность генетического кода, но влияют на активность генов.
Чаще всего встречаются две разновидности эпигенетических изменений (но есть и другие):
- Метилирование ДНК — присоединение к ее определенным участкам метильных групп. Чаще всего они заставляют «молчать» определенные гены. В норме у человека метилирован 1% всего генома. В некоторых раковых клетках этот показатель ниже. За счет этого в них могут «включаться» онкогены.
- Модификации гистонов. ДНК организована таким образом, что напоминает бусы — эта структура называется нуклеосомой. В качестве бусинок выступают особые белки — гистоны. Они обмотаны нитями ДНК и влияют на активность генов. Даже небольшие изменения в гистонах могут сильно повлиять на регуляцию работы генов, заставить некоторые из них «замолчать» или, напротив, активировать.
