Сокращения:
РМЖ — рак молочной железы
РЭ — рецепторы эстрогенов
РП — рецепторы прогестерона
БРВ — безрецидивная выживаемость
ОВ — общая выживаемость
ГТ — гормонотерапия
ХТ — химиотерапия
ПМЭ — полный морфологический эффект
HER2 — рецепторы эпидермального фактора роста второго типа
Под первично операбельным РМЖ понимается такая степень распространённости рака, при которой на момент диагностики возможно выполнение операции, дающей стойкий местно-регионарный контроль болезни [1]. Критерии иноперабельности, предложенные C.Haagensen & A.Stout в 1943, относятся к клинической симптоматике местно-распространённого рака IIIb и IIIc стадий [2]. Случаи местно-распространенного РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна, для этой категории пациентов тактика с предоперационной терапией обеспечивает лучшие отдалённые результаты [3,4]. Таким образом, под первично операбельным РМЖ мы понимаем рак I-II стадий.
Обычной тактикой лечения первично операбельного РМЖ является выполнение операции на первом этапе с последующими мерами адъювантной терапии: химиотерапии, лучевой терапии, гормонотерапии. Альтернативной тактикой является проведение системной терапии на первом этапе с выполнением операции на втором этапе. Проведение системной терапии при первично операбельном раке (неоадъювантная терапия) не даёт преимуществ в отдалённых результатах, но позволяет выполнить органосохраняющие операции большему количеству больных [5,6,7].
Итак, первое преимущество неоадъювантной системной терапии состоит в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с относительно крупными опухолями. Нужно иметь в виду, что это преимущество теряется в случаях, когда у больных, помимо большого размера опухоли имеются другие противопоказания к органосохраняющим операциям (мультицентричность опухоли, внутриорганные метастазы, распространённый внутрипротоковый компонент, противопоказания к лучевой терапии). Второе преимущество состоит в возможности клинически и морфологически оценить чувствительность данной опухоли к конкретному варианту системной терапии и, исходя из этого, модифицировать адъювантную терапию.
Основным показанием к проведению неоадъювантной терапии является большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым эстетическим результатом, и желание больной избежать мастэктомии. Вместе с тем, следует помнить и о возможных неудачах неоадъювантной терапии (и информировать об этом пациентку), в случае прогрессирования опухоли на фоне неоадъювантной терапии может быть упущена возможность выполнения любой операции.
Конкретные варианты неоадъювантной терапии будут рассмотрены в главе «Лечение местно-распространённого рака молочной железы». Вопросы адъювантной лучевой терапии и техника операций представлены в соответствующих главах.
Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru
Адъювантная системная терапия
Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект.
Адъювантная гормонотерапия
Удаление яичников или подавление их функции
Из методов адъювантной терапии первым стало изучаться удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий, констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе [8,9,10]. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединённых массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. [11,12,13]. Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р=0,0005), а снижение риска смерти — 29% (2р=0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1711 и 1683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено, (в группах сравнения 2139 и 2192 больные).
Применение агониста LHRH (гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor и соавт. [14] у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и овариэктомия.
Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ [15] представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. Kaufmann M. и соавт. [16] сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и гормонотерапией гозерелином. У пациенток с РЭ(+) опухолями получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях РЭ(-) опухолей химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.
Противопоставление гормонотерапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от двух видов лечения. Такую цель преследовало VIII-е исследование Международной группы по исследованию РМЖ [17]. Больные репродуктивного периода (n=1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 месяцев, либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и гормонотерапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ(-) опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF+гозерелин (88%). Среди пациенток с РЭ(+) опухолями как химиотерапия, так и гормонотерапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).
В исследование ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) было включено 2706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбиралось дальнейшее лечение: 1) гозерелин на 2 года, 2) тамоксифен на 2 года, 3) сочетание этих препаратов, 4) отсутствие терапии. Применение гозерелина снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапию. Добавление гозерелина к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ в сравнении с применением только тамоксифена [18, 19].
Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group, 20) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. 2144 больные первично операбельным РМЖ (T1-3N0-1M0) после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23% — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям общей выживаемости и безрецидивной выживаемости. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.
Итак, в трех последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [11,12,13]: у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, целесообразность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком «±».
Побочные эффекты выключения функции яичников — это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом — «приливы» наблюдается в 26% — 44%; [18] и остеопороз [21]. У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты [22].
Таким образом, выключение функции яичников в самостоятельном варианте является эффективным методом адъювантной гормонотерапии. Сочетание адъювантной химиотерапии с выключением функции яичников не превышает эффективности одной химиотерапии, сочетание адъювантной гормонотерапии тамоксифеном с выключением функции яичников не превышает эффективности одной гормонотерапии тамоксифеном. В этих случаях выключение функции яичников является избыточным воздействием, не имеющим клинического смысла. Только в возрасте до 40 лет имеется статистически не значимая, но выраженная тенденция к большей эффективности такого сочетания в сравнении с применением одного тамоксифена, что может быть оправданием подавления функции яичников в этой возрастной группе. Выключение функции яичников является абсолютным условием проведения альтернативного варианта гормонотерапии больных репродуктивного периода, — гормонотерапии ингибиторами ароматазы.
