Лечение первично операбельного рака молочной железы

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Адъювантная химиотерапия

Изучение влияния адъювантной ХТ на больных РМЖ началось позже исследований по адъювантной гормонотерапии, но по числу публикаций превосходит последние. Первые работы включали анализ эффективности коротких периоперационных курсов монохимиотерапии. Набор больных РМЖ II стадии производился в 1958-1961 гг. B.Fisher с соавт. ^{[74, исследование NSABP-01]}. Анализировали влияние короткого курса ХТ тиофосфамидом на БРВ и ОВ после РМЭ. По 5- и 10- летним показателям выживаемости статистически значимых различий обнаружено не было. В исследование R.Nissen-Meier и соавт. ^[75] было включено 1 136 больных РМЖ I-II стадий, половине из них после РМЭ проводили 6-дневный курс ХТ циклофосфаном. Отмечено достоверное повышение показателей БРВ и ОВ. Наблюдение в течение 14 лет показало, что ОВ в группе получавших ХТ превышала таковую в контрольной группе на 13%. От лечения короткими одиночными курсами ХТ впоследствии перешли к длительным курсам. G.Bonadonna и соавт. ^[76], применяя разработанную ими схему ХТ CMF в качестве адъювантного средства (исследование «Милан-1», начато в 1973 г.; проводили 12 курсов лечения), добились достоверного повышения показателей БРВ и ОВ у больных в репродуктивном периоде с поражением регионарных лимфатических узлов. У пациенток в менопаузе наблюдалось достоверное улучшение только БРВ.

Схожие результаты были получены B.Fisher и соавт. ^[77]. Применение L-фенилаланина мустарда (мелфалана) 5-дневными курсами каждые 6 недель на протяжении 2 лет привело к статистически значимому улучшению 10-летней БРВ и ОВ больных в репродуктивном периоде; в менопаузе статистически значимых различий БРВ и ОВ не отмечено.

G.Bonadonna и P.Valagussa ^[78] ретроспективно анализировали суммарную дозу препаратов, получаемых больными за весь период адъювантной химиотерапии по схеме CMF в ходе исследования «Милан-1». Получавшие лечение были распределены на 3 группы в зависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам: менее 65 %, 65-84%, 85% и более. Среди больных репродуктивного возраста только 22 % пациенток получали дозы препаратов 85% и более, а среди пациенток в менопаузе — только 11%. Десятилетняя БРВ больных, получавших 85% и более от расчетной дозы препаратов, составила 56%, а у получавших менее 65% от расчетной дозы этот показатель был равен 39% (р=0.0006). Десятилетняя ОВ составила 66 и 47% соответственно (р=0.04). W. Hryniuk и M.N. Levine ^[79] провели вторичный анализ серии опубликованных исследований и установили, что существует прямая корреляция между интенсивностью дозы вводимых химиопрепаратов и показателями выживаемости больных. Интенсивность дозы вычислялась в миллиграммах на 1 м2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов ХТ в неделях. Анализ влияния интенсивности дозы химиопрепаратов на отдаленные результаты при проведении адъювантной ХТ был проведён нами на материале РОНЦ. Наши данные подтвердили вывод о том, что эффективность лечения ухудшается при снижении интенсивности дозы ^[80].

Серьёзный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внёс вторичный анализ, проведённый Объединённой группой исследователей раннего РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. ^[11]. В анализ было включено 18000 рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28%, а риск смерти — на 16%. В частности, у больных с сохранённым менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25% (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе — на 37% (моложе 50 лет), на 29% (50-59 лет) и на 20% (60-69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25% (моложе 50 лет) и на 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе — на 13% (50-59 лет) и на 10% (60-69 лет). Интересно, что у больных 70 лет и старше адъювантная ХТ не приводит к достоверному улучшению результатов ^{[11, 81]}. Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) — на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22% и на 10% соответственно.
Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12% и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т. д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым ^[11].

На протяжении 90-х годов и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства профилактики рецидива болезни. A.U.Buzdar et al. ^[82] 524 больных РМЖ T1—3N0—1M0 рандомизировали на проведение 4 курсов ХТ паклитакселом с последующей ХТ по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC), либо на проведение 8 курсов ХТ по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Циклофосфан вводился по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м2 методом 72-часовой инфузии (1-3 дни) 5-фторурацил по 500 мг/м2 в1-й и 4-й дни. 67% больных ХТ проводилась в адъювантном режиме, остальным — как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ. 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83%, для группы Pac/FAC — 86%.

I.C.Henderson et al. ^{[83, 84]} сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB — Cancer and Leukemia Group B 9344) вариантов адъювантной ХТ у больных (n=3121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса ХТ по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2), затем половина больных получала 4 курса ХТ паклитакселом (175 мг/м2), другой половине больных ХТ больше не проводилась. Больные с рецепторопозитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение риска рецидива (на 17%) и риска смерти (на 18%) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ, оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с РЭ(-) опухолями.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) B-28 также касалось оперированных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (n=3060). Сравнивались результаты лечения в двух рандомизированных группах больных: в 1-й группе проводились 4 курса ХТ по схеме АС, во второй — 4 курса ХТ по схеме АС плюс 4 курса ХТ паклитакселом (225 мг/м2). Все больные с рецепторпозитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженности около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ ^[85].

J.-M.Nabholtz и соавт. ^[86] сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (n=1491). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 6 курсов с интервалом 3 недели) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 6 курсов с интервалом 3 недели). Больным с РЭ и/или РП позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 мес наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32% у пациенток, получавших ХТ по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым. Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.

M.L.Citron et al. ^[87] представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной ХТ у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n=2005): 1) последовательное применение 4 курсов ХТ доксорубицином, 4 курсов ХТ паклитакселом и 4 курсов ХТ циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 недели; 2) последовательное применение 4 курсов ХТ доксорубицином, 4 курсов ХТ паклитакселом и 4 курсов ХТ циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса ХТ по схеме АС, затем 4 курса ХТ паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 недели; 4) 4 курса ХТ по схеме АС, затем 4 курса ХТ паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р=0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).

Последний метаанализ рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии рака молочной железы (88) основан на изучении первичных сведений о ~ 100000 больных, вошедших в 93 исследования, начавшиеся в 1973- 2003 гг. 12 исследований были посвящены оценке эффективности химиотерапии по схеме CMF в сравнении с отсутствием химиотерапии. 66% больных не имели метастазов в регионарных лимфатических узлах. При анализе 10-летних результатов показано статистически значимое снижение частоты рецидива болезни, смертности от РМЖ и общей смертности в результате проведения химиотерапии (смотри таблицу 4). Анализ в подгруппах показал обратную зависимость эффективности химиотерапии от возраста больных, то есть эффективность снижалась с увеличением возраста. Уровень РЭ не влиял на эффективность химиотерапии, снижение риска смерти от РМЖ составило 20% при РЭ(-) и 26% при РЭ(+) опухолях. Лечение сопровождалось повышением смертности, не связанной с РМЖ, на 24%.

Применение антрациклин-содержащих схем химиотерапии в сравнении с отсутствием таковой, также достоверно снижает вероятность рецидива болезни, смертности от неё и общую смертность (смотри таблицу 4). Эффект от лечения не зависел от возраста, вовлечённости регионарных лимфатических узлов и от уровней РЭ, снижение риска смерти от рака молочной железы у больных с РЭ(-) опухолями — 20%; при уровне РЭ= 10-99 фмоль/мг белка — 20%, при уровне РЭ= 100 и больше фмоль/мг белка — 19%. Повышение смертности от причин, не связанных с РМЖ, составило 20%. Среди этих причин — острый миелолейкоз и антрациклиновая кардиотоксичность ^[88].

20 исследований, начавшихся в 1978-1997 гг., были посвящены сравнению эффективности антрациклин-содержащих схем химиотерапии со схемой CMF . Если при суммарной дозе доксорубицина 240 мг/м2 (чаще всего 4 А60С600) все показатели эффективности были равны эффективности 6 CMF (смотри таблицу 3), то режимы с повышением суммарной дозы антрациклинов по эффективности превышали схему CMF. Так, при суммарной дозе доксорубицина 360 мг/м2 или эпирубицина 720-800 мг/м2 (например 6 C100×14A30×2F500×2) риск смерти от РМЖ снижался на 22%, а при промежуточных дозах доксорубицина 300 мг/м2 или эпирубицина 400-480 мг/м2 — на 18% (2р=0,005). Сравнительная эффективность химиотерапии не изменялась в зависимости от сопутствующей гормонотерапии, возраста, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, содержания РЭ ^[88].

Таблица 4: основные результаты метаанализа рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ (88)

Примечания:
NS — различия статистически не значимы
*- например, 4 АС + 4 Т против 4 АС
** – например, 6 ТАС против 6 FAC.

Самые масштабные исследования были посвящены оценке роли таксанов в адъювантной химиотерапии. Метаанализ ^[88] охватывает 33 исследования, начавшихся в 1994-2003 гг. и включивших 44 тысячи пациентов. Как видно из таблицы 3, преимущество таксан-содержащих схем несколько отличается в зависимости от формирования группы сравнения, но оно статистически значимо по всем анализируемым показателям. Анализ в подгруппах показал отсутствие зависимости эффекта от вида таксана (доцетаксел или паклитаксел, или «другой доцетаксел», или «другой паклитаксел»), статуса лимфатических узлов, экспрессии РЭ, экспрессии HER2. Наблюдалась тенденция к повышению сравнительной эффективности таксан-содержащих схем с нарастанием возраста пациентов, так риск смерти от РМЖ снижался в возрасте до 45 лет на 9%, 45-54 — на 11%, 55-69 — на 18%, 70 и старше — на 37% (2р=0,06).

Определённые особенности адъювантной химиотерапии существуют при HER2 позитивном раке. У больных с поражением подмышечных лимфатических узлов адъювантная ХТ, включающая антрациклины (CEF), имела преимущества перед схемой CMF при амплификации HER2neu, причем вероятность рецидива болезни была ниже почти в 2 раза (относительный риск 0.52; P=0.003). У больных с отсутствием амплификации HER2neu результаты лечения были одинаковы ^[89]. Анализ крупных рандомизированных исследований BCIRG 006 (HER2+) и BCIRG 005 (HER2-) показал, что амплификация топоизомеразы 2 альфа наблюдается только в 35% HER2+ опухолей (8% от всего числа опухолей). При проведении адъювантной ХТ только эта группа больных имеет значительный выигрыш от использования антрациклинов. Остальным 92% больных проведение антрациклин-содержащей ХТ не дает никаких преимуществ ^[90].

Резистентность HER2neu+ подтипа РМЖ к химиотерапии, основанной на применении алкилирующих препаратов, была продемонстрирована в публикации Rodenhuis S. с соавт. Это самое крупное рандомизированное исследование по сравнению адъювантной высокодозной химиотерапии с обычной химиотерапией. В исследование были включены 885 больных первично операбельным РМЖ с поражением 4 и более лимфатических узлов. Контрольная группа больных получала 5 курсов ХТ по схеме FEC, вторая группа больных получала 4 курса по схеме FEC, а затем — курс высокодозной ХТ (циклофосфан 6 г/м2, тиофосфамид 480 мг/м2 и карбоплатин 1600 мг/м2) и переливание клеток-предшественников гемопоэза. При сравнении групп в целом было отмечено некоторое снижение риска развития рецидива болезни в группе больных, получавших высокодозную ХТ (относительный риск 0,84, р=0,076). Когда была проанализирована экспрессия HER2neu, оказалось, что у больных с гиперэкспрессией имеется тенденция к повышению риска рецидива (относительный риск 1,26, р=0,22) при высокодозной ХТ (таргетная терапия не проводилась), а у больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2neu высокодозная ХТ имеет выраженные преимущества как по показателю БРВ (относительный риск 0,68, р=0,002), так и по ОВ (относительный риск 0,72, р=0,02). Причем примерно равное снижение риска болезни наблюдалось как у больных с HER2neu- РЭ(-), так и с HER2neu- РЭ(+) опухолями ^[91].

Пять рандомизированных исследований, посвящённых оценке адъювантного применения трастузумаба у больных первично операбельным HER2-позитивным раком молочной железы выполнены на протяжении последнего десятилетия. Самое крупное — HERA (Herceptin Adjuvant), были включены 5090 больных ранним раком, которым после стандартного местного и системного лечения рандомизировалось: назначение трастузумаба на 1 год или назначение трастузумаба на 2 года, или наблюдение. Трастузумаб вводился 1 раз в 3 недели в дозе 8 (первое введение) и 6 (последующие введения) мг/кг. Первая публикация оценивает данные 1-годичного лечения трастузумабом, медиана прослеженности 1 год. Снижение риска рецидива болезни составило 46% (p<0,0001) по сравнению с группой наблюдения, снижение смертности статистически не значимо ^[92]. Обращает внимание, что применение трастузумаба почти в 2 раза снижало частоту всех вторичных поражений, кроме метастазирования в головной мозг. При 4-летней прослеженности ^[93] подтверждается выраженное преимущество адъювантной терапии, включающей трастузумаб. В группе трастузумаба 4-летняя БРВ 78,6% по сравнению с 72,2% в группе наблюдения. Различия ОВ и сокращение смертности статистически не значимо. Снижение риска рецидивов сократилось до 24% (p<0·0001), что связано, по-видимому, с решением больных из группы наблюдения начать адъювантную терапию трастузумабом. 885 больных (52%) из 1698 группы наблюдения стали получать трастузумаб, и риск рецидива болезни у них сократился на 32% по сравнению с оставшимися наблюдаться (p=0,0077; 93). По прошествии 8-летней медианы прослеженности были представлены данные о группе с 2-летним лечением трастузумабом ^[94]. Отдалённые результаты оказались равноценны в группах с 1-годичной и 2-годичной терапией трастузумабом, относительный риск рецидива болезни 0,99 (p=0,86); относительный риск смерти 1,05 (p=0,63).

BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group, n=3222). Адъювантная терапия проводилась в одном из трёх вариантов: 1) 4 АС+ 4 Т (доцетаксел); 2) 4 АС+ 4 Т + трастузумаб в течение года: еженедельно в течение 12 недель на фоне второго режима химиотерапии и затем 13 введений с интервалом 3 недели; 3) 6ТC (доцетаксел + карбоплатин) + трастузумаб в течение года: еженедельно 18 недель на фоне химиотерапии + 11 введений с интервалом 3 недели. При 2-летней медиане прослеженности было получено 51% (p<0,0001) снижение риска рецидива болезни в группе 2 по сравнению с группой 1. У больных, получавших доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб снижение риска рецидива составило 39% (p=0,0002; 95). 5-летняя БРВ больных ^[96] в первой группе составила 75% (4AC+4T), 84% — во второй (4AC+4T+ трастузумаб) и 81% в третьей (6ТC+ трастузумаб). 5-летняя ОВ 87%, 92% и 91%, соответственно. Не было значимых различий в показателях выживаемости между двумя режимами, включающими трастузумаб; однако каждый из них превосходил режим без трастузумаба. Частота сердечной недостаточности была статистически значимо выше в группе 4AC+4T+ трастузумаб, чем в группе 6ТC+ трастузумаб (P<0.001).

NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group, n=3505); количество групп сравнения — 3. В контрольной группе больным проводилась адъювантная химиотерапия, включавшая 4АС и 12 еженедельных введений паклитаксела; во второй группе дополнительно проводилось годичное лечение трастузумабом (еженедельно N 52); в третьей группе лечение трастузумабом (еженедельно N 52) начиналось одновременно с введениями паклитаксела. NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, n=2030); сравнивалось годичное лечение трастузумабом (еженедельно N 52) с его отсутствием у больных после адъювантной химиотерапии, включавшей 4АС и паклитаксел. Совместный анализ двух исследований продемонстрировал снижение риска рецидива болезни на 52% (p<0,0001) и смерти на 33% (p=0,015) в группах с трастузумабом ^[97]. При 3-летней прослеженности частота сердечной недостаточности III-IV степеней или смерти от сердечной патологии в группе трастузумаба составили 4,1% в исследовании B-31 и 2,9 % в исследовании N9831. При анализе 4-летней прослеженности подтверждаются статистически значимые преимущества в группах с трастузумабом по БРВ и ОВ ^[98].

FinHER, финское исследование. 232 больные первично операбельным раком с поражением лимфатических узлов или без такового, но с высоким риском рецидивирования, адъювантно получали 3 курса химиотерапии доцетакселом или винорельбином и 3 курса FEC. Рандомизировалось проведение 9 инфузий трастузумаба еженедельно в дозе 4→2 мг/кг на фоне химиотерапии первого режима и после химиотерапии второго режима. При медиане прослеженности 35-37 месяцев получили снижение риска рецидива болезни на 58% (p=0,01) и снижение риска смерти на 59% (p=0,07). Применение трастузумаба не сопровождалось снижением фракции выброса левого желудочка или сердечной недостаточностью ^[99]. При медиане наблюдений в 62 месяца несколько уменьшилась степень снижения риска рецидивов в группе трастузумаба до 35% (p=0,12); в подгруппе больных с метастазами в лимфатических узлах до 43% (p=0,047). Сердечная недостаточность наблюдалась только у одной больной, леченной трастузумабом ^[100].

Возможности сокращения длительности терапии трастузумабом посвящено французское исследование PHARE (Protocol for Herceptin^® as Adjuvant therapy with Reduced Exposure; 101). 3382 больные были рандомизированы на проведение адъювантной терапии трастузумабом в течение 6 месяцев или 12 месяцев. По анализу БРВ не получено статистически значимых различий, наблюдалась тенденция к ухудшению результатов 6-месячного лечения в сравнении с 12- месячным (р=0,14).

Таким образом, адъювантная ХТ существенно снижает риск рецидива рака и риск смерти. Монохимиотерапия алкилирующими препаратами менее эффективна, чем полихимиотерапия. В целом, ХТ, включающая антрациклины, эффективнее, чем ХТ по схеме CMF; а ХТ, включающая таксаны, эффективнее, чем ХТ без таксанов. Молекулярные маркёры помогают в поиске наиболее эффективных схем ХТ. У больных с HER2-позитивными опухолями адъювантная терапия трастузумабом является мощным дополнительным средством снижения риска рецидива и риска смерти от РМЖ.