Антиэстрогены
Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение двухлетнего приема тамоксифена (20 мг в сутки) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 месяцев снижало риск рецидива болезни на 36% и смерти на 29% (без учёта уровней РЭ, репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности пятилетнего приёма препарата [23]. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.
Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в метаанализ, проведённый Объединённой группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30000 рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25%, риск смерти — на 17% (относительные показатели). При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии [11]. Гормонотерапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Относительное снижение риска рецидива болезни при приёме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27% и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11%, 18% и 24% соответственно.
При анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group в 1998г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет — на 29%, 5 лет — 47%; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в таблице 1. У больных с РЭ(-) опухолями (около 8000) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р= 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет — на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р=0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года — на 13% (статистически не достоверно), 2 лет — на 26% (2p=0,004), 5 лет — на 47% (2p<0,00001). Этот эффект не был связан с уровнем РЭ, то есть снижение частоты рака контралатеральной молочной железы наблюдалось как при РЭ(+) так и при РЭ(-) опухолях [24].
Важно отметить, что после проведения химиотерапии гормонотерапия тамоксифеном (без подавления функции яичников) дает дополнительное снижение риска возврата болезни и повышение БРВ и ОВ. Так, в группе из 485 больных, из которых около 97% имели РЭ(+)-опухоли и получали химиотерапию + тамоксифен в течение 5 лет, зарегистрированы снижение риска рецидива болезни на 52% (стандартное отклонение 8%) и снижение риска смерти на 47% (стандартное отклонение 9%) по сравнению с группой больных (n=460), получавших только химиотерапию. Эта закономерность относилась как к больным моложе 50 лет, так и старше этого возраста [24].
Таблица 1. Снижение риска рецидива болезни и риска смерти у больных РМЖ в зависимости от длительности приема тамоксифена и возраста [24].
| Длительность приема тамоксифена в годах | Возраст | Частота РЭ(+) опухолей в % | n | Снижение риска рецидива в % (в скобках стандартное отклонение) | Снижение риска смерти в % (в скобках стандартное отклонение) |
| ~ 1 | Меньше 50 | ~74 | 2248 | 2 (7) | — 2 (8) |
| 50-59 | ~86 | 2217 | 28 (6) | 21 (6) | |
| 60-69 | ~85 | 2210 | 26 (6) | 12 (6) | |
| 70 и старше | ~83 | 862 | 22 (9) | 8 (8) | |
| ~ 2 | Меньше 50 | ~79 | 4153 | 14 (5) | 10 (6) |
| 50-59 | ~89 | 4382 | 32 (4) | 19 (5) | |
| 60-69 | ~89 | 4466 | 33 (4) | 12 (5) | |
| 70 и старше | ~89 | 1476 | 42 (8) | 36 (7) | |
| ~ 5 | Меньше 50 | ~92 | 1327 | 45 (8) | 32 (10) |
| 50-59 | ~93 | 2536 | 37 (6) | 11 (8) | |
| 60-69 | ~95 | 3174 | 54(5) | 33 (6) | |
| 70 и старше | ~94 | 390 | 54 (13) | 34 (13) |
При анализе 15-летней прослеженности подтверждены данные об эффективности тамоксифена, отмечено, что его защитное действие сохраняется значительно дольше периода его применения и не прерывается при 15-летнем наблюдении [13].
Последний анализ включает 21457 больных из 20 рандомизированных исследований, получавших тамоксифен в течение 5 лет или не получавших его. Прием тамоксифена сопровождался снижением риска рецидива в течение первых пяти лет наблюдения на 47%, на протяжении второй «пятилетки» — на 32% (в обоих случаях 2p<0,00001). На протяжении третьего пятилетия достоверного снижения риска рецидива не наблюдалось. Смертность от рака была снижена примерно на треть на протяжении трех пятилетних интервалов (на 29%, на 34% и на 32% соответственно, 2p<0,0001). У больных с РЭ(-)позитивными опухолями степень снижения риска развития рецидива не зависела от статуса РП (или их уровня), возраста, наличия метастазов в лимфатических узлах или применения химиотерапии. Снижение риска рецидива при РЭ(-)РП+ опухолях составило 10% (2р=0,35). При РЭ(-)РП- опухолях не наблюдалось даже тенденции к снижению вероятности рецидива болезни. Впервые продемонстрировано, что суточная доза 30 мг и 40 мг эффективнее, чем 20 мг (относительные риски рецидива 0,52; 0,54 и 0,65 соответственно); повышение дозы не отражалось на вероятности смерти от рака и на частоте рака эндометрия. Вероятность развития рака эндометрия зависела от возраста, в котором было начато лечение тамоксифеном. В возрасте до 45 лет не отмечено повышения частоты рака эндометрия по сравнению с контрольной группой; в возрасте 45-54 года имелась тенденция к повышению частоты рака эндометрия на 75% (2р=0,25). В возрасте 55-69 лет заболеваемость раком эндометрия повышалась в 2,96 раза (2р=0,00002); в абсолютном выражении за 15 лет наблюдений частота рака эндометрия составила 3,8% в группе тамоксифена и 1,1% в контрольной группе. Снижение вероятности развития второго РМЖ не зависело от возраста больных. Среди больных с РЭ(-)позитивными опухолями в группе тамоксифена частота второго РМЖ составила 6,5% против 9,8% в контрольной группе; у больных с РЭ(-) негативными опухолями второй РМЖ наблюдался с равной частотой, — по 7,1% в каждой из групп [25].
Исследование адъювантного применения тамоксифена более 5 лет продолжается в 4 рандомизированных исследованиях. Работа H.J. Stewart и соавт. [26] была основана на сравнении отдаленных результатов лечения в двух рандомизированных группах: больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и прекратившие прием препарата на этом сроке (n=169); с другой стороны больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и продолжающие прием тамоксифена (n=173). Авторы не наблюдали очевидного усиления эффекта, в то же время риск развития рака эндометрия возрастал. При последнем анализе результатов вновь констатировано: адъювантная терапия тамоксифеном свыше 5-летнего периода не эффективна [27].
Аналогичным образом было построено исследование NSABBP B-14 [28]: больные с РЭ(+) опухолями, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, рандомизировались на прием плацебо (n=579) или на продолжение лечения тамоксифеном (n=593). При 7-летнем наблюдении после рандомизации отмечены некоторые преимущества у получавших плацебо: БРВ=82% по сравнению с 78% в опытной группе (p=0.03), ОВ 94% и 91% соответственно (p=0,07).
ATLAS (Adjuvant Tamoxifen — Longer Against Shorter) — аббревиатура самого крупного рандомизированного исследования. В него включено около 11500 больных РМЖ с РЭ(+) опухолями или с опухолями с неизученным уровнем РЭ, которые получали тамоксифен в течение пяти лет и не имели к этому моменту рецидива болезни. Слепым методом выбиралась дальнейшая адъювантная терапия: тамоксифен в течение еще пяти лет или наблюдение [29]. К настоящему времени опубликованы результаты исследования по больным с РЭ(+) опухолями (n=6846). Только около 80% больных получали назначенный препарат. Преимущества 10-летнего приёма тамоксифена над 5-летним проявились только на третьем пятилетии наблюдений (на протяжении 1-й «пятилетки» все принимали тамоксифен, на протяжении 2-й «пятилетки» тамоксифен принимали только больные опытной группы, на протяжении 3-й «пятилетки» тамоксифен не принимали больные обеих групп). Снижение риска рецидива в опытной группе по сравнению с контрольной составило 10% (NS) за 5-9 годы и 25% (2p<0.01) за 10+ годы наблюдений. Снижение риска смерти — 3% (NS) и 29% (2p=0.001) соответственно. Если сравнивался эффект 10-летнего лечения тамоксифеном с отсутствием адъювантной гормонотерапии, получали следующие значения на протяжении трёх пятилетий. Снижение риска рецидива: 47% (2p<0.00001), 39% (2p<0.00001) и 30% (2p<0.01); снижение риска смерти от РМЖ: 29% (2p<0.00001), 36%(2p=0.0001) и 48% (2p<0.00001) соответственно в первую, вторую и третью «пятилетки». Рак эндометрия у больных, рандомизированных в возрасте большем, чем 50 лет, наблюдался в 2,6% случаев в группе 10-летнего приёма тамоксифена и в 1,6% в группе 5-летнего приёма тамоксифена (2p=0,08). Смертность от рака эндометрия была равной в группах (по 0,2%). У больных моложе 50 лет не наблюдалось повышения частоты рака эндометрия [30].
Похожий дизайн имеет исследование aTTom (adjuvant Tamoxifen—To offer more?). В исследование включены 6934 больные с РЭ(+) (39%) или РЭ(х) опухолями. При средней длительности прослеженности в 4,2 года наблюдалась тенденция к снижению частоты рецидива болезни на 6% (415 рецидивов болезни против 442, p=0,4) у больных, получавших тамоксифен 10 лет, по сравнению с пациентами, получавшими его 5 лет. У первых частота рака эндометрия была более чем в два раза выше (76 против 35). Влияние терапии на смертность от РМЖ не приводится. Смерть от рака эндометрия так же, как и смерть от причин, не связанных с РМЖ, наблюдались с равной частотой [31]. Более поздние данные не опубликованы.
