Лечение первично операбельного рака молочной железы

Ингибиторы ароматазы

В первые годы нового века были представлены результаты блестящих исследований по адъювантной терапии больных РМЖ, находящихся в менопаузе, ингибиторами ароматазы третьего поколения, избирательно блокирующими превращение андрогенов в эстрогены и не требующими дополнительной терапии кортикостероидами. Применение ингибиторов ароматазы изучалось, в основном, по трем направлениям: a) монотерапия в течение 5 лет (upfront therapy, то есть в качестве первого шага адъювантной гормонотерапии); b) последовательная терапия в течение 2-3 лет после 2-3 лет терапии тамоксифеном, суммарно — 5 лет (switching therapy — терапия с плановой заменой тамоксифена); с) продленная терапия — применение ингибиторов ароматазы в течение 5 лет после пятилетней успешной терапии тамоксифеном (extended therapy — терапия в течение большего периода времени, чем стандартные пять лет). По каждому из этих направлений было продемонстрировано преимущество в эффективности препаратов новой группы.

a) Монотерапия

Анастрозол изучался исследовательской группой ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). 9366 больных после операции были разделены с помощью рандомизации на получающих анастрозол 1 мг в сутки (1-я группа, n=3125), или тамоксифен по 20 мг в сутки (2-я группа, n=3116) или сочетание этих препаратов (3-я группа, n=3125) в течение 5 лет. 84% пациенток имели РЭ(+) опухоли, у остальных уровень РЭ был не известен. Лучшие результаты были получены в группе анастрозола, 4-летняя БРВ в 1-й группе была достоверно выше, чем во 2-й группе (86,9% против 84,5%, соответственно). Тамоксифен обладал достоверно меньшим профилактическим эффектом, так же, как и сочетание двух лекарств. БРВ больных 3-й группы статистически не отличалась от БРВ больных 2-й группы. Получилось, что тамоксифен, по-видимому, за счет своих эстрогенных эффектов, ослабил действие анастрозола. Различия ОВ были статистически не значимыми ^[32,33].

При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p=0,02), кровотечения из половых путей (p<0,0001), цереброваскулярные нарушения (p=0,0006), тромбоэмболии (p=0,0006) и «приливы» (p<0,0001). Тамоксифен имел преимущества перед анастрозолом по частоте развития скелетно-мышечных расстройств и переломов (p<0,0001). Последующий анализ был основан на сравнении двух первых групп больных с медианой прослеженности 100 месяцев. Применение анастрозола в сравнении с тамоксифеном сокращало на 15% риск рецидива болезни у больных с РЭ(+) опухолями, на 40% риск второго рака молочной железы, но не влияло на общую выживаемость ^[34]. Наконец, по 10-летним результатам ^[35] сохранялось снижение частоты рецидивов на 14% в группе анастрозола по сравнению с группой тамоксифена среди РЭ(+) больных. Переломы наблюдались чаще на 33% в группе анастрозола в период приёма препаратов, в период последующего наблюдения их частота была одинакова. Частота вторых раков различалась: у получавших анастрозол чаще наблюдались колоректальный рак (66 случаев против 44) и рак лёгкого (51 случай против 34); реже — рак эндометрия (6 случаев против 24), меланома (8 случаев против 19) и рак яичников (17 случаев против 28).

Исследовательская группа IBCSG (International Breast Cancer Study Group) проводила исследование BIG (Breast International Group) 1-98. Изучалась адъювантная терапия летрозолом больных РЭ(+) РМЖ. 8028 больных рандомизировались на применение летрозола в течение 5 лет, на применение тамоксифена в течение 5 лет, на последовательное применение тамоксифена и летрозола и на обратную последовательность приема препаратов (сначала летрозол, потом — тамоксифен). При медиане прослеженности, равной 51 месяцу, в группе больных, получавших летрозол, зарегистрировано снижение риска рецидива болезни на 18% (р=0,007) по сравнению с получавшими тамоксифен. Применение тамоксифена сопровождалось относительно большей частотой тромбоэмболий, заболеваний эндометрия, «приливов», ночных потов и кровотечений из половых путей. При лечении летрозолом чаще наблюдались переломы костей, артралгии и гиперхолестеринэмия низкой степени ^[36]. При более длительной прослеженности зарегистрировано преимущество летрозола и по общей выживаемости, риск смерти снижался на 18% ^[37].

В рамках исследования BIG 1-98 проводился дополнительный анализ сравнительной эффективности летрозола в подгруппах. При этом показано, что в каждой из возрастных подгрупп (< 65; 65-74; ≥ 75) летрозол сохраняет терапевтические преимущества перед тамоксифеном ^[38]. Вне зависимости от выраженности экспрессии РП и HER2 neu летрозол был более эффективен, чем тамоксифен, хотя оба маркера имели отчетливое прогностическое значение ^[39,40]. Более высокая относительно тамоксифена эффективность летрозола отмечена у больных с уровнем Ki 67 выше медианы (Me=11%), чем в подгруппе больных с уровнем KI 67 ниже медианы. В первой подгруппе риск рецидива был ниже на 47%, во второй — на 19% ^[41]. Чем выше риск возврата болезни, тем более выражены преимущества терапии летрозолом перед тамоксифеном ^[42]. Был проведен также дополнительный анализ ситуации с переломами костей при медиане прослеженности 60,3 месяца. Частота переломов в группе с летрозолом была выше: 228 из 2448 больных (9,3%) против 160 из 2447 (6,5%) в группе с тамоксифеном. В обеих группах самой частой локализацией перелома было запястье. Факторами риска развития переломов были: возраст, курение, исходный остеопороз, предшествующие переломы и заместительная гормонотерапия ^[43].

Dowsett M. и соавторы провели метаанализ эффективности пятилетней монотерапии ингибиторами ароматазы в сравнении с тамоксифеном. В метаанализ включены сведения о больных РЭ(+) РМЖ (n=9856), получавших лечение в рамках исследований ATAC и BIG 1-98. Пятилетняя частота рецидива болезни у больных, получавших ингибиторы ароматазы, на 2,7% ниже, чем у больных, получавших тамоксифен (10,7% и 13,4% соответственно). Относительное снижение риска рецидива составило 20% (2р=0,00004), в том числе снижение риска местного рецидива — 30%, контралатерального РМЖ — 38%, отдаленных метастазов — 12%. Снижение смертности от РМЖ (5,5% и 6,5% соответственно) было статистически не значимо ^[44].

b) Последовательная терапия

Объединенный анализ двух исследований (ABCSG 8 и ARNO 95) по оценке эффективности адъювантной терапии анастрозолом после двухлетнего приема тамоксифена был проведен Jakesz R с соавторами. Больные рандомизировались на прием анастрозола (n=1618) или продолжение приема тамоксифена (n=1606). Применение анастрозола обеспечило 40% снижение риска рецидива болезни в сравнении с группой больных, получавших тамоксифен (p=0,0009). Достоверно чаще наблюдались переломы (p=0,015) и достоверно реже флеботромбозы (p=0,034) у больных, леченных анастрозолом в сравнении с больными, леченными тамоксифеном ^[45].

Mouridsen HT и соавторы представили результаты анализа той части исследования BIG I-98, в которой оценивалась эффективность последовательной адъювантной терапии в группах: C) тамоксифен 2 года + летрозол 3 года (n=1548) и D) летрозол 2 года + тамоксифен 3 года (n=1540) в сравнении с группой B) монотерапия летрозолом 5 лет (n=1546). При медиане длительности наблюдений в 71 месяц не получено статистически значимых различий по БРВ и по ОВ в сравниваемых парах. Таким образом, последовательное применение двух препаратов оказалось не более эффективно, чем монотерапия летрозолом. У больных с высоким риском рецидива имелась тенденция к некоторому преимуществу применения летрозола в первую очередь. С другой стороны, последующий перевод больных на получение тамоксифена не ухудшал результаты лечения ^[46].

В исследование IES-31 (Intergroup Exemestane Study) было включено 4724 больные с РЭ(+) опухолями или с неизвестным уровнем РЭ ^[47]. Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n=2352) или на продолжение приема тамоксифена (n=2372). Общая длительность гормонотерапии 5 лет. Медиана наблюдений 55,7 месяца. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p=0,0001) и смерти на 17% (p=0,05).

Метаанализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3 летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p<0,00001), в частности, местного рецидива — на 40%, контралатерального РМЖ — на 35%, отдаленных метастазов — на 24%; снижением вероятности смерти на 22% (p=0,02). Анализ в подгруппах по возрасту, наличию или отсутствию метастазов в лимфатических узлах, степени злокачественности опухоли и экспрессии РП не выявил гетерогенности групп по степени снижения вероятности возврата болезни; то есть во всех подгруппах сохранялось терапевтическое преимущество ингибиторов ароматазы над тамоксифеном. Не было также отмечено уменьшения или увеличения смертности, не связанной с РМЖ, в зависимости от применения ингибиторов ароматазы ^[44].

Сравнение последовательной гормонотерапии тамоксифен → экземестан с монотерапией экземестаном проводилось международной группой TEAM. 9779 больных в постменопаузе с гормонально-позитивными опухолями были включены в рандомизированное исследование адъювантной терапии экземестаном (25 мг в день) или после терапии тамоксифеном общей длительностью 5 лет. Пятилетняя БРВ в группах была практически одинакова (86% и 85%), относительный риск рецидива 0,97; p=0,60 ^[48].

c) Продленная терапия

P.E.Goss и соавт. ^[49] представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной гормонотерапии РМЖ. 5187 больных РМЖ с РЭ(+) и/или РП±опухолями, получавших ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива — 43%, в том числе у больных с N0 — 53%, с N+ — 40%. 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола — 93%, в группе плацебо — 87% (p<0,001). Снижение риска смерти было менее выраженным и не было статистически значимым, так же, как и различия ОВ (96 и 94% соответственно). В группе пациенток, лечившихся летрозолом, достоверно чаще наблюдались «приливы» (47% против 41% в группе контроля), артриты (6% против 4%), артралгии (21% против 17%); реже — кровотечения из половых путей (4% против 6% соответственно). При последующем наблюдении (медиана 64 мес.) отмечено снижение вероятности рецидива на 42-48% (р <0,001) и снижение вероятности смерти на 24-39% (р <0,02) в сравнении с группой плацебо ^[50].

Эффективность адъювантной терапии анастрозолом оценивалась в исследовании 6а ABCCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, 51). Включались больные (n=856) в постменопаузе с рецепторопозитивными опухолями, получавшие в течение 5 лет тамоксифен (± аминоглютетимид в течение первых двух лет) и без рецидива болезни. Рандомизировалось трехлетнее применение анастрозола или отсутствие терапии. Медиана наблюдений 62 месяца. В группе с анастрозолом отмечено снижение риска рецидива болезни на 38% (р=0,03) по сравнению с больными, не получавшими дальнейшей терапии.

Изучению эффективности экземестана в режиме продленной адъювантной терапии больных гормонально-позитивным РМЖ было посвящено исследование В-33 NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project). 1598 больных РМЖ T1-3N1M0, не имеющие рецидива болезни, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, слепым методом были разделены на получение экземестана (25 мг в сутки) или плацебо. При медиане наблюдения 30 месяцев зарегистрировано снижение риска рецидива в лечебной группе на 56%, р=0,004 по сравнению с группой плацебо ^[52].

Тактика адъювантной гормонотерапии

Согласно консенсусному решению Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2011 г., адъювантная гормонотерапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться всем больным при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормоночувствительными считаются опухоли, содержащие ≥1% РЭ(+) клеток. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной гормонотерапии химиотерапия проводится в первую очередь ^[53].

Значение уровней РЭ и РП для планирования адъювантной гормонотерапии отражает таблица 2.

Таблица 2. Влияние экспрессии РЭ и РП на эффективность адъювантной гормонотерапии. Сравнение тамоксифена (1-5 лет) с отсутствием терапии (24).

Примечание: NS — статистически не значимо.

Вопрос о длительности адъювантной гормонотерапии обострился в связи с последними результатами исследования ATLAS, которое продемонстрировало интересные закономерности динамики метастазирования РЭ(+) РМЖ. После 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном у 13% и 6% от общего числа включённых больных развился рецидив болезни на 2-м и 3-м пятилетнем периодах наблюдений. Очевиден вывод о том, что 5-летней адъювантной терапии тамоксифеном недостаточно, больные должны лечиться дольше, например, 10 лет. Из таблицы 3 также очевидно, что применение ингибиторов ароматазы в этой ситуации значительнее эффективнее, чем лечение тамоксифеном. Применение ингибиторов ароматазы демонстрирует выраженное снижение вероятности рецидива. Первоначально снижение вероятности смерти в этих исследованиях было достаточно трудно оценить в связи с переходом значительной части больных контрольной группы на приём ингибиторов ароматазы.

Таблица 3. Результаты исследований по продлённой (больше 5 лет) адъювантной гормонотерапии в сравнении с 5-летней адъювантной гормонотерапией тамоксифеном.

Примечание: * – прослеженность в годах после рандомизации, то есть после первой «пятилетки» приёма тамоксифена. ** – использовались два варианта расчётов, нивелирующих влияние перехода части больных из контрольной группы на приём летрозола.

У больных репродуктивного периода адъювантная гормонотерапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Прием тамоксифена по 20 мг в сутки длительно в течение 5 лет может проводиться в самостоятельном варианте или в сочетании с подавлением функции яичников. Другие варианты могут рассматриваться при наличии противопоказаний к приему тамоксифена (хронический флеботромбоз, рецидивирующий полипоз эндометрия) или осложнений, связанных с терапией. Альтернативными вариантами являются: сочетание любого вида подавления функции яичников + ингибиторы ароматазы либо только подавление функции яичников. Общая длительность терапии не менее 5 лет ^[53].

Введение агонистов LH-RH перед проведением химиотерапии рассматривается рядом авторов как возможность защитить яичники от токсического эффекта, сохранить овариально-менструальный цикл и фертильность. Так, в рамках исследования ZIPP было показано, что овариально-менструальный цикл чаще всего возобновлялся после проведения ХТ, если больные получали параллельно гормонотерапию гозерелином ^[54]. По проблеме сохранения фертильности известно только одно небольшое рандомизированное исследование. В него было включено 49 больных в возрасте от 21 до 43 лет. Рандомизировалось применение трипторелина (агониста LH-RH), который вводился до проведения химиотерапии. В группе с трипторелином менструации восстановились в среднем через 6,1 месяца против 4,7 месяца в контрольной группе (р=0.79). Две спонтанные беременности случились в контрольной группе. Исследование завершено с выводом о том, что не получено данных в пользу защитных свойств агонистов LH-RH ^[55].

У больных, находящихся в менопаузе, адъювантная гормонотерапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Ингибиторы ароматазы показали свои преимущества перед тамоксифеном по БРВ и ОВ и могут быть использованы в виде единственного средства (upfront) адъювантной гормонотерапии, либо в виде препарата второй линии после 2-3-летнего применения тамоксифена (switch), при этом общая длительность терапии должна быть не менее 5 лет; либо в виде препарата второй линии после пятилетнего применения тамоксифена (extended), при этом общая длительность терапии может составлять 10 лет. Преимущество ингибиторов ароматазы особенно выражено у больных с худшим прогнозом (поражение лимфатических узлов, высокая пролиферативная активность опухоли), у больных с благоприятными характеристиками болезни тамоксифен может остаться единственным средством адъювантной гормонотерапии.

Адъювантная гормонотерапия РМЖ у мужчин не столь подробно разработана, как у женщин, так как РМЖ у мужчин наблюдается более чем в 100 раз реже. Редкость заболевания объясняет отсутствие рандомизированных исследований по данной проблеме. Основой тактики адъювантной гормонотерапии РМЖ у мужчин являются результаты рандомизированных проспективных исследований, полученные у женщин, данные по чувствительности диссеминированного РМЖ у мужчин к гормонотерапии и результаты ретроспективного анализа адъювантной гормонотерапии мужчин.

РМЖ у мужчин всегда оценивался как гормонально зависимая опухоль с высокой частотой РЭ-позитивных [91-94% ^[57-59]]; и РП-позитивных [81-93% ^[57-59]] опухолей. Эффективность тамоксифена при диссеминированной болезни по данным различных исследователей составляет 25-48% ^[60-62]. Недостаточно изучены возможности применения ингибиторов ароматазы. Препараты демонстрируют отчетливое снижение концентрации эстрадиола у добровольцев ^[63] или у не онкологических больных ^[64]. Эффективность ингибитора ароматазы первого поколения (аминоглютетимид) у мужчин невысока, но существенно повышается у пациентов с предшествующей орхэктомией ^[65,66]. Опыт терапии ингибиторами ароматазы третьего поколения невелик, в литературе приводятся описания единичных случаев ^[67-70].

В двух ретроспективных исследованиях адъювантное применение тамоксифена сопровождалось заметным улучшением безрецидивной и общей выживаемости ^{[71, 72]}. Однако терапия мужчин тамоксифеном может иметь неожиданные побочные эффекты. Так, по данным Anelli TF с соавторами ^[73] в течение первого года адъювантной терапии тамоксифеном в 21% мужчины отказались от лечения из-за побочных эффектов: снижение либидо (наблюдалось у 29%), прибавка веса (25%), приливы (21%), ухудшение настроения (21%), депрессия (17%), бессонница (13%), флеботромбоз (4%).

Таким образом, стандартным предложением по адъювантной эндокринной терапии РМЖ у мужчин на сегодня является прием тамоксифена по 20 мг в сутки в течение пяти лет ^[53].